Modulation du profil des cellules endothéliales lors de l'extravasation des cellules tumorales

par Lara Elie Haddad

Thèse de doctorat en Biologie des eucaryotes

Sous la direction de Catherine Nguyen.

Soutenue en 2008

à Aix-Marseille 2 , dans le cadre de Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille) .

mots clés

• Métastases
• Jonctions communicantes
• Paracrinie
• Facteur de croissance des cellules endothéliales vasculaires

Résumé

L’extravasation des cellules tumorales à travers la barrière de cellules endothéliales des organes secondaires cibles, étape critique de la métastase, dépend à la fois de la stimulation paracrine et de la communication directe hétérocellulaire entre les cellules endothéliales et les cellules tumorales par les jonctions de type gap. En utilisant comme modèle les cellules dérivées de l’ATL et de la PEL, nous avons démontré que les cellules tumorales sécrètent des niveaux élevés de facteurs angiogéniques fonctionnels capables d’induire la formation de tubes endothéliaux. Les inhibiteurs des récepteurs de VEGF PTK/ZK ainsi que de l’anticorps anti-VEGF ou Bevacizumab sont capables d’inhiber la formation de tubes angiogéniques au niveau des cellules endothéliales ainsi que les trois voies de signalisation induites par VEGF à travers son récepteur VEGFR-2: la voie de migration FAK, la voie de survie AKT et la voie de prolifération des MAPK. D’autre part, on a pu établir le rôle important de la communication hétérocellulaire par les jonctions gaps fonctionnelles présentes entre les cellules tumorales et les cellules endothéliales à l’origine de l’invasion des cellules tumorales à travers la barrière endothéliale. Enfin, en utilisant la technique de puces à ADN, nous avons étudié des modifications globales du profil génique des cellules endothéliales. Des groupes de gènes impliqués dans le processus de l’extravasation ont été identifiés.

Titre traduit

Modulation of endothelial cells' profile during tumor cells extravasation

Résumé

The extravasation of tumor cells through the endothelial barrier, critical step in cancer metastasis, is dependant on paracrine stimulation and on direct heterocellular communication between tumor cells and the endothelial cells of the secondary organs through gap junctions. Using derived cells from ATL and PEL, we have shown that tumor cells secrete high levels of functional angiogenic factors that induce endothelial tube formation. VEGFR inhibitor PTK/ZK and anti-VEGF were able to inhibit this tube formation and inhibit signaling pathways through VEGF/VEGFR-2: FAK migration pathway, AKT survival pathway and MAPK proliferation pathway. On the other hand, we showed the important role of the heterocellular communication between tumor and endothelial cells through gap junctions responsible of tumor cells’ invasion through endothelial barrier. Finally, and using the microarrays technique, we studied the global gene modifications of the endothelial cells. Group of genes involved in extravasation were identified.