Caractérisation moléculaire des leucémies myelomonocytaires chroniques de l'adulte

par Véronique Gelsi-Boyer

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé. Oncologie, pharmacologie et thérapeutique

Sous la direction de Max Chaffanet.

Soutenue en 2008

à Aix-Marseille 2 , en partenariat avec Laboratoire d'oncologie moléculaire (Marseille) (laboratoire) .

mots clés

• Leucémie myélomonocytaire chronique
• Hémopathies malignes
• Kinase Janus-2
• Syndromes myéloprolifératifs
• Leucémie aigüe myéloïde
• Syndrome myélodysplasique
• Hémopathies et maladies lymphatiques

Résumé

Depuis la nouvelle classification des hémopathies malignes de l’OMS, la LMMC est individualisée dans une nouvelle entité appelée SMP/SMD. Ainsi, il n’est plus nécessaire de distinguer les formes dysplasiques et prolifératives initialement décrites par le FAB. Malgré cela, les présentations cliniques restent hétérogènes conditionnant des attitudes thérapeutiques différentes qui restent, pour la plupart symptomatiques. Afin de mieux comprendre si les formes dysplasiques et prolifératives constituent deux phases successives ou différentes d’une même maladie ou deux pathologies différentes, nous avons caractérisé les LMMC en utilisant trois approches moléculaires : l’établissement de profil d’expression génique par DNA microarrays l’établissement de profils génomiques par CGH array et le séquençage de candidats oncogènes et suppresseurs de tumeur. L’étude des profils d’expression génique a identifié deux sous-types moléculaires, dysplasique et prolifératif, que nous n’avons pas pu corréler à la présence d’altérations génomiques. Par contre, des mutations des gènes impliqués dans la voie de signalisation RAS sont associées aux formes prolifératives des LMMC.

Résumé

The recent World Health Organization (WHO) classification places CMML into a separate category of disorders with both myelodysplastic and myeloproliferative features. It did not become necessary any longer to distinguish dysplastic and proliferative forms of CMML used formely by the FAB group. However, clinical presentations are still heterogeneous and various therapeutics, most of them being symptomatic, are used. To better understand if myelodysplastic and myeloproliferative forms are different or successive phases of the same disease or two distincts pathologies, we studied CMML using three molecular tools: gene expression profiling by DNA microarrays, genomic expression profiling by array-CGH, and DNA sequencing of candidate oncogenes or tumor suppressor genes. Gene expression profiling showed that CMML could separate in two molecular subtypes, dysplastic and proliferative. We could not correlate these subtypes with genomic alterations but we found that gene mutations in the RAS signaling pathway are associated with the proliferative form of CMML. We also found that alterations of the RUNX1 gene were frequent in both forms of CMML.