Déséquilibre de liaison et cartographie de QTL en population sélectionnée

Linkage disequilibrium and QTL fine mapping in a selected population

• Auteur / Autrice : Florence Ytournel
• Direction : Didier Boichard, Hélène Gilbert
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Génétique animale
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Institut national agronomique Paris-Grignon (1971-2006)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Haplotype

Amélioration génétique

Locus à caractère quantitatif

Marqueurs génétiques

Résumé

Par définition le déséquilibre de liaison (Linkage Disequilibrium, LD) décrit les associations préférentielles entre allèles de deux locus. Ce concept est devenu un outil indispensable pour la cartographie fine de locus quantitatifs (QTL), par l’identification de déséquilibres d’associations entre allèles à un locus marqueur (ou à un ensemble de locus marqueurs) et à un locus impliqué dans la variation d’un caractère quantitatif. La création et l’intensité du LD sont dépendantes des forces évolutives qui ont construit la population. Parmi ces forces, la dérive génétique et la sélection sont particulièrement actives dans les populations d’animaux de rente. Cette thèse a pour but d’étudier l’influence de la sélection sur la structure du déséquilibre de liaison autour d’un locus quantitatif, ainsi que son impact sur la précision de cartographie fine des QTL. Un logiciel de simulation de populations a été développé dans le cadre de la thèse. A partir d’une population en équilibre de liaison, il permet de générer du LD dans des générations dites historiques, grâce à différentes forces évolutives. La détection de QTL est appliquée aux générations suivantes, de généalogie connue. Pour ces dernières générations, les principaux dispositifs de détection de QTL de génétique animale sont décrits dans le simulateur. Les données exploitées dans cette thèse sont issues de ce logiciel. Le LD a été mesuré par le D’ et le χ²’. L’information moléculaire est apportée soit par un marqueur unique, soit par des haplotypes de 2 ou 4 marqueurs. La localisation du locus en LD maximum avec le QTL en fonction de l’âge de la population a été retenue pour décrire la structuration du LD autour du QTL. Au cours des générations, un phénomène de concentration des localisations autour du QTL, puis de déconcentration, apparaît. La distance génétique dans laquelle sont situés 95% des locus en LD maximum avec le QTL vaut 5 à 7 cM pour des marqueurs distants de 1 cM. La sélection joue un rôle négatif sur la localisation du maximum du LD : elle augmente la longueur de cet intervalle de 0 à 4 cM, par une réduction de la diversité génétique dans la région co-sélectionnée autour du QTL. Ceci pourrait impliquer une localisation moins précise du QTL par les méthodes utilisant le LD pour la cartographie. La thèse porte sur l’influence de la sélection sur les méthodes de cartographie fine. L’une des méthodes les plus couramment utilisées en génétique animale exploite le LD dans une estimation de probabilités d’identité par descendance des locus (Identity By Descent, IBD). Afin d’évaluer la qualité d’estimation de ces probabilités, leur distribution a été explorée en fonction du statut IBD connu pour les allèles au QTL. Dans les populations sélectionnées, une augmentation de la fréquence des probabilités comprises entre 0,5 et 0,8 est observée par rapport aux populations non sélectionnées, affectant les locus qui sont IBD au QTL. Ce travail n’a pas permis, cependant, de proposer une règle de détermination d’un seuil de probabilité permettant de regrouper 95% des locus IBD avec un risque d’erreur inférieur à 5%. Un tel seuil permettrait de rassembler les haplotypes en un nombre limité de groupes d’haplotypes IBD, pour réduire les problèmes calculatoires lors de l’étape de cartographie par estimation des composantes de la variance classiquement réalisée. La précision pour la cartographie de QTL de cinq méthodologies qui exploitent des informations pedigree et moléculaires différentes pour la cartographie a été comparée. Selon les données simulées, la méthode de cartographie optimale varie : la régression linéaire marqueur par marqueur fournit les meilleurs résultats lorsque les marqueurs sont multi-alléliques, alors que la méthode estimant les composantes de la variance à partir des probabilités IBD calculée sur des haplotypes de 4 marqueurs est la plus précise avec des marqueurs bi-alléliques. Toutes les cartographies sont moins précises dans des populations sélectionnées, mais la méthode la plus précise reste inchangée. La sélection influe donc sur la structure du LD à proximité des QTL, et par conséquent sur la précision des méthodes de cartographie fine, en augmentant la distance entre le QTL (a) et le locus en LD le plus fort avec celui-ci et (b) entre le QTL et sa position estimée.