Mécanismes d'action et de résistance de l'erlotinib dans les cancers des voies aérodigestives supérieures

par Fabienne Thomas

Thèse de doctorat en Pharmacologie

Sous la direction de Jean-Pierre Delord et de Pierre Canal.

Soutenue en 2007

à Toulouse 3 .

mots clés

• Erlotinib
• Neoadjuvant
• Tumeurs des VADS
• P21
• Marqueur prédictif de réponse
• Puce à ADN
• Erlotinib
• Voies aéro-digestives supérieures -- Cancer
• Biopuces -- Emploi en thérapeutique -- Effets secondaires

Résumé

Notre travail a pour but d'étudier premièrement le mécanisme d'action in vivo d'un inhibiteur du récepteur à l'EGF (erlotinib) chez des patients atteints de cancers des VADS et d'identifier des marqueurs prédictifs de réponse afin de trouver des outils permettant de sélectionner les patients qui pourraient bénéficier de ce traitement. L'étude tissulaire a permis de montrer que l'expression de p21 au niveau tumoral était un facteur associé positivement à la réponse au traitement. Les mutations de EGFR et de K-Ras n'ont pas été retrouvées chez ces patients. Parallèlement, nous avons étudié la pharmacocinétique de l'erlotinib chez ces patients. Elle a montré que le tabagisme, la fonction hépatique et l'âge comme des facteurs influençant l'élimination de l'erlotinib. Par ailleurs, il existe une corrélation entre l'exposition et la toxicité cutanée mais pas avec la réponse clinique. La dernière partie de ce travail a consisté à réaliser une étude d'expression génomique des tumeurs avant et après traitement par une technique de puce à ADN.

Titre traduit

Mechanisms of action and resistance of erlotinib in of preventive treatments with a fluoroquinolone on the bacterial eradication and the selection of resistant bacteria : a PK/PD analysis in vitro and in vivo HNSCC

Résumé

Our work aims to study the action of an EGFR inhibitor (erlotinib) in patients with HNSCC; and to identify predictive markers of response in order to select patients that can benefit of the treatment. Immunochemistry analyses were performed on tumor tissues and show that basal p21waf expression (CDK-cyclins inhibitor) was positively associated with tumor response. EGFR mutations and Kras mutations were not detected in HNSCC patients of our study. . The EGFR gene copy number, that has been identified as a factor linked with tyrosine kinase inhibitors sensitivity in lung cancer, did not correlate with clinical response. We also studied erlotinib pharmacokinetics and try to establish pharmacokinetics/pharmacodynamics relationships (PK /PD relationships). Pharmacokinetic analysis show that the smoking status, the hepatic function and age were relevant covariates to predict erlotinib elimination. Moreover, there is a relationship between drug exposure and toxicity but not between exposure and response. The last part of this work consisted in analysing genomic expression of the tumors before and after treatment by using microarrays (Affymetrix HG U133A GeneChip(r)) to identify genes differentially expressed in responders versus non responders and to characterize erlotinib effect on genes expression.