Rôle de la Sphingosine Kinase 1 (SphK1) dans la régulation de la survie des cellules de neuroblastome exposées au peptide Béta-amyloïde

Critical role for sphingosine kinase 1 in regulating survival of neuroblastoma cells expose to amyloid-beta peptide

• Auteur / Autrice : Anne Gomez-Brouchet
• Direction : Marie-Bernadette Delisle, Olivier Cuvillier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Maladie d’Alzheimer et physiopathologie
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Neuroblastome

Protéine amyloïde bêta

Alzheimer, Maladie d'

Alzheimer, Maladie d'

Sphingolipides

Tyrosine kinases

Mots clés libres

Alzheimer

Sphingosine kinase

Peptide béta-amyloïde

Sphingolipides

Maladie dégénératives

Résumé

La démence de type Alzheimer pose un grand problème de santé publique dans les pays industrialisés et touche en France 850 000 personnes (5 % chez les plus de 65 ans et 20 % chez les plus de 85 ans). Elles se caractérise par la présence de lésions histologiques caractéristiques : les plaques séniles (PS) et les dégénérescences neurofibrillaires (DNF). L'analyse moléculaire et spatiotemporelle de ces deux lésions élémentaires a permis de mieux préciser la cascade des dysfonctionnements moléculaires et cellulaires de la maladie au cours de ces dernières années. Des travaux récents ont impliqué la voie Sphingomyéline/Céramide dans la mort neuronale induite par le peptide Aβ et donc dans la pathogénie de la maladie d'Alzheimer. En l'espace d'une décennie, les métabolites sphingolipidiques, c'est-à-dire céramide, sphingosine et sphingosine 1-phosphate (S1P), ont émergé comme les représentants d'une nouvelle classe de seconds messagers lipidiques régulant la prolifération, la différenciation et l'apoptose. Le céramide induit des réponses antiprolifératives et proapoptotiques, alors que l'addition de S1P favorise la survie cellulaire. Les effets opposés de ces deux sphingolipides ont conduit au concept selon lequel la balance dynamique entre les taux de céramide et de S1P représente un facteur déterminant pour le devenir de la cellule. Un acteur majeur de cette balance est la sphingosine kinase-1 (SphK1), responsable de la production de S1P. Compte tenu de ces données, nous avons étudié le rôle de la sphingosine kinase (SphK1) dans la régulation des signaux de survie et de mort des cellules humaines de neuroblastome SHSY5Y sous l'action du peptide Aβ 25-35. Il ressort de nos travaux que la SphK1 régule la survie de cellules de neuroblastome exposées au peptide β-amyloïde (25-35). En effet, l'activité SphK1 est fortement inhibée en réponse au traitement par le peptide β-amyloïde (25-35) via un mécanisme redox dépendant. . .

Alzheimer disease (AD) is a critical problem of public health in the industrialized countries. AD affects 24. 3 million individuals in the world. In France, the number of AD patients represents 5 % of the population over 65 years-old (20 % of people over 85 years-old). Important progress have been made during the last ten years: Mutations were characterized, as well as genetic or environmental risk factors. A better analysis of the two elementary lesions of AD in their distribution and molecular characterization has allowed a better comprehension of the disease. Thus, the description of a dysfunction of proteins APP (Amyloid Precursor Protein) and Tau in sporadic and familial AD has led to therapeutic experiments and tests on cellular or animal models with promising results. Even though the diagnosis of AD still remains related to the neuropathology, it is evoked more precociously due to the progress in neuropsychological evaluation and imaging procedures. The advances in the comprehension of the disease mechanisms should make possible the discovery of new therapeutic targets. . .