Auto-immunité anti-protéines citrullinées et physiopathologie de la polyarthrite rhumatoïde

par Cyril Clavel

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Guy Serre.

Soutenue en 2007

à Toulouse 3 .

mots clés

• Polyarthrite rhumatoïde
• Auto-anticorps anti-protéines citrullinées
• Fibrine citrullinée
• P eptidyl-arginine désiminase
• Macrophage
• Polyarthrite rhumatoïde -- Aspect immunologique
• Autoanticorps
• Fibrine
• Arginine -- Dérivés

Résumé

Dans le tissu synovial rhumatoïde (TSR), les auto-anticorps anti-protéines citrullinées (ACPA), très spécifiques de la polyarthrite rhumatoïde (PR), ont pour cible la fibrine, lorsqu'elle est citrullinée par une peptidyl-arginine désiminase (PAD). Nous avons montré que l'interaction entre macrophages et complexes immuns associant fibrine et ACPA induit la production de TNF-a, dépendante de l'engagement du récepteur FcγRIIA. Nous avons précisé le profil isotypique des ACPA, identifié deux peptides porteurs de leurs épitopes-cibles majeurs et montré que la citrullination de la fibrine n'est pas spécifique du TSR, que seuls les isotypes 2 et 4 de PAD y sont présents et qu'enfin, chez le rat, la fibrine citrullinée autologue est immunogène mais non spontanément arthritogène. Nos résultats, en faveur de l'implication des ACPA dans la synovite rhumatoïde, ouvrent des perspectives thérapeutiques basées sur l'utilisation de peptides porteurs de leurs épitopes-cibles ou d'antagonistes du FcγRIIA.

Résumé

Autoantibodies to « citrullinated proteins » (ACPA) are highly specific for rheumatoid arthritis (RA). In the rheumatoid synovial tissue (ST), their target corresponds to a citrullinated form of fibrin, generated by a peptidylarginine deiminase (PAD). We have shown that the interaction of macrophages with immune complexes containing ACPA and citrullinated fibrin induces TNF-a production via FcγRIIA engagement. We determined the isotypic profile of ACPA, identified two peptides bearing major epitopes, demonstrated that the citrullination of fibrin is not specific for RA, established that PAD2 and 4 are the only isotypes present in the rheumatoid ST and, finally, observed that, in the rat, citrullinated autologous fibrin is immunogenic but not spontaneously arthritogenic. Our results favour the hypothesis of an important role of ACPA in the rheumatoid synovitis. They also present therapeutic prospects based on the use of the peptides bearing major epitopes or of FcγRIIA antagonists.