Identification et caractérisation de 3-hydroxyacyl déshydratases/2-trans-enoyl hydratases (R)-spécifiques potentiellement impliquées dans la biosynthèse de lipides chez le bacille tuberculeux

par Emmanuelle Sacco

Thèse de doctorat en Biochimie

Sous la direction de Annaïk Quémard.

Soutenue en 2007

à Toulouse 3 .

mots clés

• Mycobactérie
• Hydratase 2
• Repliement en "hot dog"
• Fatty Acid Synthase de type II
• Biosynthèse des acides mycoliques
• Mycobacterium tuberculosis -- Génétique moléculaire
• Cellules dendritiques
• Réponse immunitaire
• Glycoprotéines
• Lectines
• Complexes récepteur-ligand
• Glycoprotéines
• Tuberculose -- Aspect immunologique
• Mycobacterium tuberculosis
• Lipoprotéines
• Biosynthèse

Résumé

L'un des problèmes majeurs dans la lutte contre la tuberculose est l'apparition de souches de Mycobacterium tuberculosis résistantes aux antibiotiques. Les 3-hydroxyacyl déshydratases/2-trans-enoyl hydratases (R)-spécifiques, enzymes clés du métabolisme lipidique, représentent des cibles pharmacologiques potentielles, notamment chez les mycobactéries. Par des approches complémentaires, nous avons identifié et caractérisé plusieurs de ces enzymes, appartenant à la sous-famille hydratase 2. En particulier, les données enzymologiques suggèrent que trois d'entre elles, associées en deux hétérodimères distincts, seraient impliquées dans un système Fatty Acid Synthase de type II, participant à la biosynthèse des acides mycoliques, composants essentiels à la survie des mycobactéries. Ces protéines présentent des perspectives intéressantes pour le développement d'antibiotiques antituberculeux

Titre traduit

Identification and characterization of (R)-specific 3-hydroxyacyl dehydratases/trans-2-enoyl hydratases potentially involved in the biosynthesis of lipids in Mycobacterium tuberculosis

Résumé

Tuberculosis is still a major health concern in the world. Lipids play a major role in the pathogenic character of the tubercle bacillus and their biosynthesis requires the involvement of (R)-specific 3-hydroxyacyl dehydratases/trans-2-enoyl hydratases which have not been identified so far in this organism. These enzymes represent a sink of potential new antituberculosis targets. We report the identification and the characterization in Mycobacterium tuberculosis of several of these proteins that belong to the hydratase 2 subfamily. In particular, the enzymatic data suggest that three of them, associated into two distinct heterodimers, would belong to a type II Fatty Acid Synthase complex, which is involved in the mycolic acid biosynthesis, components essential for the survival of mycobacteria. These enzymes represent very interesting targets for antituberculous drug development.