Thèse soutenue

Identification et validation biologique des agonistes du récepteur TGR5
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Auteur / Autrice : Hiroyuki Sato
Direction : Johan Auwerx
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Date : Soutenance en 2007
Etablissement(s) : Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)

Mots clés

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Résumé

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Les acides biliaires agissent comme des molécules anti-obésité, en augmentant la dépense énergétique via l’activation d’un récepteur membranaire pour les acides biliaires, le TGR5. Dans ce travail de thèse, nous avons étudié extensivement différents agonistes pour le TGR5, ainsi que leurs propriétés pharmacologiques, en particulier pour leur utilisation potentielle dans le traitement des maladies métaboliques. Dans la première étude, nous avons établi les relations structure / activité sur le TGR5 pour plus de 80 acides biliaires (et dérivés) naturels. Ce travail a permis d’identifier les caractéristiques structurales que devaient présenter les acides biliaires pour activer le TGR5, et en outre a permis l’identification de plusieurs agonistes puissants pour le TGR5. Dans une deuxième étude, nous nous sommes intéressés à un phytostérol, la gugulstérone (GS), connue pour ses effets régulateurs sur le métabolisme. Nous avons montré que GS est également un puissant agoniste du TGR5. Biologiquement, GS active Dio2 et augmente la consommation d’oxygène chez l’animal et dans des modèles cellulaires. Dans la troisième étude, nous avons criblés des extraits de plantes afin d’identifier d’autres agonistes du TGR5. Ce criblage a permis d’identifier 21 plantes activant le TGR5 dont une pour laquelle une sélection bio-guidée nous a permis d'identifier une molécule originale agoniste du TGR5 dont la structure a été confirmé par RMN. Cette molécule a été testée chez l’animal et a révélé des propriétés anti-obésité. L’ensemble de ce travail a permis d‘identifier plusieurs agonistes puissants du TGR5, lesquels pourraient servir de base à un développement pharmaceutique dans le futur.