Etude de l'expression des récepteurs couplés aux protéines G dans la maladie de Crohn : Recherche de biomarqueurs et de cibles thérapeutiques

par Nathalie Dhouailly

Thèse de doctorat en Sciences de la vie et de la santé

Sous la direction de Christian D. Muller.

Soutenue en 2007

à l'Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008) .

mots clés

• Maladie de Crohn
• Rectocolite hémorragique
• Marqueurs biologiques
• Médicaments -- Récepteurs
• Intestins -- Inflammation

Résumé

L’importance des maladies inflammatoires chroniques de l'intestin (MICI) en termes d’incidence, de morbidité, et d’impact socio-économique est incontestable. Un des enjeux du projet est de classer les différentes types de MICI sur une base moléculaire assez fiable pour pouvoir développer une thérapie adaptée à chaque classe, donc une thérapie plus efficace, mieux ciblée et avec moins d’effets secondaires. Pour ce faire, nous avons développé une stratégie originale en utilisant un transcriptome dédié à la famille des RCPG et une technologie beaucoup plus sensible et reproductible que celle des puces à ADN. L’étude des PBMC chez les malades de Crohn nous a permis d’identifier un groupe de gènes dont l’expression est dérégulée de manière significative. Ces résultats ouvrent des perspectives intéressantes tant au niveau du diagnostic de la maladie de Crohn qu’au niveau thérapeutique. De plus, nous avons mis en évidence des récepteurs qui, à notre connaissance, n’ont jamais été impliqués dans la réponse immunitaire lors de l’activation des PBMC par le LPS. Parmi les plus intéressants figurent des gènes classés orphelins : GPR 155 et GPR77. Les récepteurs GPR4, CCR5 et P2RY2 qui sont dérégulés chez les malades de Crohn lors de l’activation des PBMC sont particulièrement importants pour comprendre le développement de la maladie. Nos résultats préliminaires avec les biopsies sont aussi prometteurs mais la stratégie s’avère plus difficile à mettre en oeuvre. Nous avons analysé l’expression protéique de 2 récepteurs SSTR5 et CCR7 dérégulés au niveau de la transcription respectivement dans les PBMC et les biopsies au moyen de la cytométrie en flux et de la microscopie confocale. Nos résultats montrent que ces 2 technologies sont des technologies de choix et complémentaires de celles du transcriptome pour la validation des cibles thérapeutiques.

Titre traduit

GPCR expression in Crohn's disease : Identification of biomarkers and therapeutic targets

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