Rôle des neurostéroïdes endogènes dans la régulation des processus neurodégénératifs impliqués dans la maladie d'Alzheimer et dans l'étiologie des douleurs neuropathiques

par Véronique Schaeffer

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Guy Ayikoe Mensah-Nyagan et de Anne Eckert.

Soutenue en 2007

à l'Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008) en cotutelle avec Bâle - Suisse .

mots clés

• Apoptose
• Alzheimer, Maladie d'
• Douleur
• Stress oxydatif

Résumé

La transfection des cellules humaines SH-SY5Y par des protéines clés de la maladie d’Alzheimer telles que la protéine native hTau40, Tau mutée P301L ou APP provoque une perturbation de la biosynthèse des neurostéroïdes. HTau40 stimule fortement la neurostéroïdogenèse alors que Tau mutée P301L est dépourvue d’activité. Les peptides β-amyloïdes exercent une action dose- et séquence peptidique-dépendante sur la neurostéroïdogenèse. L’H2O2 induit une mort cellulaire en réprimant l’expression d’aromatase et la synthèse d’oestradiol (E2). Le prétraitement des SH-SY5Y avec l’E2 les protège contre la mort liée à l’H2O2. Dans le modèle de douleur neuropathique chez le rat, nous avons détecté une apoptose de cellules satellites gliales dans les ganglions rachidiens et une surproduction d’E2 dans les neurones voisins des cellules apoptotiques. Des perspectives intéressantes sont ouvertes pour le développement de stratégies neuroprotectrices basées sur l’exploitation des neurostéroïdes.

Titre traduit

Role of endogenous neurosteroids in the regulation of neurodegenerative processes involved in the etiology of Alzheimer's disease and neuropathic pain

Résumé

Transfection of human neuroblastoma SH-SY5Y cells with Alzheimer’s disease key proteins including native hTau40, mutant Tau P301L or APP resulted in neurosteroid biosynthesis dysregulation. HTau40 strongly stimulated neurosteroidogenesis while Tau P301L was devoid of action. Amyloid-β peptides exerted a dose-and sequence-dependent effect on neurosteroidogenesis. H2O2 killed SH-SY5Y cells through inhibition of aromatase gene expression and estradiol (E2) synthesis. Pretreatment with E2 rescued SH-SY5Y cells from H2O2-induced death. Apoptotic satellite glial cells were evidenced in dorsal root ganglia of neuropathic pain rats. E2 production increased in sensory neurons surrounded by apoptotic satellite cells, suggesting that endogenous neurosteroids may control neurodegenerative events in dorsal root ganglia. Together, the data open interesting possibilities for the development of neurosteroid-based neuroprotective strategies.