Analyse du rôle du facteur Ikaros dans la répression du gène cible de Notch, Hes-1, au cours de la différenciation des lymphocytes T

par Eva Kleinmann

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Philippe Kastner.

Soutenue en 2007

à l'Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008) .

mots clés

• Lymphocytes
• Lymphocytes T
• Récepteurs cellulaires
• Facteurs de transcription
• Épigénétique
• Hématopoïèse
• Répresseurs
• Souris de laboratoire

Résumé

Les protéines Ikaros et Notch ont toutes deux été impliquées de façon indépendante dans le développement de lymphomes T chez l’homme et la souris. Chez les souris portant une mutation pour Ikaros, le développement de lymphomes T est toujours associé à une surexpression précoce de la voie Notch dans les thymocytes. Ikaros et de RBP-Jk reconnaissent des séquences in vivo dans des cellules DN, suggérant une fixation séquentielle des deux facteurs au cours de la transition DN3-DN4. Au niveau chromatinien, les cellules DP IkL/L présentent une altération des modifications répressives d’histones au niveau du promoteur Hes-1. Ces résultats suggèrent que la compétition entre Ikaros et RBP-Jk semble être un mécanisme central de la régulation des gènes dans les cellules T. L’extinction des gènes cibles de Notch par Ikaros est nécessaire à la différenciation des thymocytes et la dérégulation de ce mécanisme pourrait être l’une des causes du développement de leucémies T en l’absence d’Ikaros.

Titre traduit

Role of Ikaros in repressing the Notch target gene Hes-1 during T cell differentiation

Résumé

Ikaros and Notch have been found independently to be involved in T lymphogenesis in mouse and man. In mice bearing a hypomorphic mutation in Ikaros, T lymphoma development is associated with early Notch target gene overexpression in thymocytes. Ikaros and RBP-Jk bind to Hes-1 promoter sequences in vitro in a specific and mutually exclusive manner. Both proteins recognise regions containing those Hes-1 promoter sequences in vivo in DN cells, suggesting the sequential binding of both factors during the DN3-DN4 transition. At the chromatin level, IkL/L DP cells lack repressive histone modifications at the Hes-1 promoter. To conclude, these results suggest that competition between Ikaros and RBP-Jk may be a central mechanism in regulating T cell genes. Notch target gene silencing by Ikaros is essential to thymocyte differentiation and deregulation in this mechanism could in absence of Ikaros cause T leukemic development.