Mechanisms of retinoid x receptor gamma modulation of affective behaviors in the adult mouse

par Monika Niagolov

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie. Neurobiologie

Sous la direction de Wojciech Krezel et de Pierre Chambon.

Soutenue en 2007

à l'Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008) .

mots clés

• Rétinoïdes
• Affectivité
• Souris de laboratoire
• Dépression
• Docosahexaénoïque, Acide
• Lentivirus
• Système dopaminergique

Titre traduit

Mécanismes de régulation des comportements affectifs par le récepteur des rétinoïdes RXR gamma chez la souris adulte

Résumé

Mon travail de doctorat concerne le rôle et les mécanismes d’action du récepteur rétinoïde RXRγ dans la régulation des comportements affectifs chez la souris. La thèse met en évidence pour la première fois l’implication de ce récepteur dans la dépression. Le manuscrit comporte quatre parties : une introduction examinant en parallèle la biologie des systèmes rétinoïdes et la neurobiologie de la dépression et trois chapitres qui correspondent chacun à trois approches distinctes et complémentaires afin de comprendre les fonctions de RXRLe premier volet montre i) que les récepteurs RXRs contrôlent l’effet «antidépresseur » de l’acide docosahexaenoique (ADH) chez les souris BalBcByJ ; ii) que RXRγ joue un rôle prédominant dans la signalisation par l’ADH ; iii) que le système « acide retinoïque » peut interagir avec le système dopaminergique par le biais de RXRγ. La deuxième partie rapporte la production et la validation de trois nouveaux vecteurs lentiviraux recombinants : LV-EYFP, LV-EGFP-Cre, et LV-RXRγ, qui permettent l’excision du gène RXRγ dans des régions spécifiques de cerveau à l’aide de la technologie de recombinaison Cre-LoxP (LV-EGFP-Cre) et la surexpression de RXR dans des zones précises du cerveau de souris mutantes RXRγ (LV-RXRγ). Dans le troisième chapitre, afin d’identifier des gènes dont l’expression est modifiée en absence de RXRγ, nous avons comparé le transcriptome de la partie basolatérale de l’amygdale (BLA) entre des souris sauvages et des souris mutantes RXRγ. Nous avons observé une diminution de l’expression de plusieurs gènes, en particulier ; Reln et son récepteur Vldlr, dont la fonction a été associée aux processus d’arborisation dendritique et de plasticité synaptique ; Actb, Mtap2 et Dnm1 – important dans l’organisation du cytosquelette ; Clcn3, Slc17a7, Gria4, liés à la neurotransmission ; et Creb1 - protéine clef dans la régulation de la transcription.

Résumé

The study focuses on the role of the gamma retinoid X receptor (RXRγ) in the modulation of affective behaviors in mice. It both provides the first experimental evidence that the compromised function of this receptor in the brain generates behavioral abnormalities that coincide with some of the core symptoms of depression and establishes three approaches to the better understanding of RXRγ modulations. Firstly, we show that the activation of RXRs appears to be critical for the beneficial action of docosahexaenoic acid (DHA) on despair behaviors in BALBcByJ mice. Then, we single out RXRγ as the functionally predominant RXR in mediating DHA signal. Finally, we suggest the implication of RXRγ in the mechanisms of DHA action through its modulation of mesolimbic dopaminergic signaling. Secondly, we report the creation and validation of new recombinant lentiviral vectors: LV-EYFP, LV-EGFP-Cre, and LV-RXROf which LV-EYFP is a functional tool for developing and optimizing the technology of viral production, LV-EGFP-Cre is to be used for spacio-temporal in vivo inactivation of RXRγ in specific regions of the adult brain, while LV-RXRγ allows the re-expression of RXRγ in specific regions in the brain of RXRγ null mutants. Thirdly, we set out a non-appriori approach that uses the microarray technology and subsequent qRT-PCRs to compare gene expression profiles in basolateral amygdala of RXRγ-KO vs. WT mice and thus identify the genes deregulated in the absence of RXRγ. This approach registered a decrease in the expression of genes such as: Reln and its receptor Vldr – playing important roles in processes like dendritic arborization, and synaptic plasticity; Actb, Mtap2, and Dnm1 - instrumental in the cytoskeletal organization; and finally Clcn3, Gria4, Slc17a7, and Creb1 – implicated in the neurotransmission and transcription, whose deregulation may be related to altered amygdala function and from thence to the depressive-like behavior observed in RXRγ-KO mice