Etude dans la drosophile des mécanismes de toxicité du peptide bêta-amyloïde et de la protéine tau, dans le cadre de la maladie d’Alzheimer et des autres tauopathies

Analysis in drosophila of the mechanisms of toxicity of the beta-alyloid peptide and the Tau protein, in Alzheimer’s disease and other tauopathies

• Auteur / Autrice : Olivier Blard
• Direction : Thierry Frébourg
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie. Neurosciences
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Rouen

Mots clés

Mots clés contrôlés

Maladies

Protéine tau

Microtubules

Protéine amyloïde bêta

Alzheimer, Maladie d'

Drosophiles

Mots clés libres

Tau (protéine)

Résumé

Les tauopathies sont des maladies neurodégénératives humaines résultant de l’accumulation de protéine Tau anormalement hyperphosphorylée. Celle-ci est impliquée dans la polymérisation et la stabilisation des microtubules. Nous avons utilisé la drosophile comme organisme modèle afin d’étudier les mécanismes de la toxicité de la protéine Tau. Nous avons montré que la dégradation de la protéine Tau dépend de son état de phosphorylation. D’autre part, nous avons pu mettre en évidence que la surexpression de Tau V337M mutée conduit à une déstabilisation du réseau de microtubules dans la partie terminale de l’axone. Nous avons également identifié, par crible génétique, plusieurs composants du cytosquelette et notamment du réseau d’actine comme étant des modulateurs génétiques de la toxicité de Tau V337M, suggérant que la perte du réseau de microtubules au niveau présynaptique pourrait donc être un événement clé dans le processus pathologique aboutissant à la neurodégénérescence.

Tauopathies are neurodegenerative disorders characterized by the presence of inclusions of aberrantly phosphorylated Tau. Tau is a neuronal microtubule-associated protein involved in microtubule assembly and stabilization. We have used the Drosophila as a model to analyse the mechanisms of Tau induced-toxicity. We have demonstrated that the degradation of Tau is critically dependent on its phosphorylation state. We have also shown that V337M mutant Tau overexpression in neurons leads to microtubules disruption at presynaptic nerve terminals. We have finally shown, by genetic screen, that several interactors of V337M Tau toxicity encode components of the cytoskeleton, and particularly from the actin network, suggesting that disruption of the microtubule network in presynaptic nerve terminals could constitute early events in the pathological process leading to neurodegeneration.