Thèse soutenue

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Auteur / Autrice : Amélie Rebillard
Direction : Marie-Thérèse Dimanche-Boitrel
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie
Date : Soutenance en 2007
Etablissement(s) : Rennes 1

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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Le cisplatine, agent anti-cancéreux utilisé dans le traitement des tumeurs solides, induit la mort des cellules cancéreuses via la formation d’adduits à l’ADN. Toutefois, ces lésions ne suffisent pas à expliquer sa cytotoxicité et la membrane plasmique pourrait être une autre cible du cisplatine. L’objectif de ce travail était de déterminer le rôle des caractéristiques membranaires (radeaux lipidiques et fluidité) en relation avec l’échangeur Na+/H+ NHE1, la sphingomyélinase acide et le récepteur de mort Fas dans l’apoptose induite par le cisplatine dans une lignée cancéreuse colique humaine. Nous avons montré que le cisplatine inhibe précocement NHE1, conduisant à une acidification intracellulaire qui favoriserait l’activation de la sphingomyélinase acide entraînant la production de céramide membranaire, l’augmentation de la fluidité membranaire, l’agrégation des radeaux lipidiques en plateformes de signalisation, la redistribution du récepteur de mort Fas dans ces radeaux lipidiques, et finalement la réorganisation des filaments d’actine et la mort des cellules. Ces événements membranaires sont précoces et indépendants de la formation d’adduits à l’ADN. Cette étude a permis d’identifier la cascade des évènements membranaires dans l’apoptose induite par le cisplatine et a révélé de nouvelles cibles de cet agent anti-cancéreux qui, dès lors qu’elles seraient dérégulées, pourraient conduire à une chimiorésistance des cellules cancéreuses.