Etude de systemes moléculaires pour la vectorisation thérapeutique d'agents anticancereux

par Mickaël Thomas

Thèse de doctorat en Chimie organique, minérale et industrielle

Sous la direction de Jean-Pierre Gesson et de Sébastien Papot.

Soutenue en 2007

à Poitiers .

mots clés

• Chimiothérapie
• Promédicaments
• Récepteurs
• Doxorubicine
• Histone désacétylase

Résumé

Le problème majeur de la chimiothérapie anticancéreuse est le manque de sélectivité des agents cytotoxiques utilisés. Dans ce cadre, la recherche contre le cancer s’oriente actuellement vers le développement de nouveaux concepts de ciblage thérapeutique. Dans cette optique, l’utilisation de prodrogues lors de protocole DEPT ou PMT a montré des résultats encourageants. Nos travaux se sont donc orientés vers la synthèse de prodrogues glucuronylées d’inhibiteurs d’HDAC tels que le SAHA ou CI-994 pouvant être activées de façon sélective par la -glucuronidase extracellulaire présente au niveau des zones nécrotiques environnant les tumeurs. Nous avons également développé un nouveau concept de ciblage thérapeutique. Ainsi, la synthèse de composé présentant quatre parties (gâchette, espaceur, drogue, marqueur de reconnaissance) a été réalisée.

Résumé

The major problem in cancer chemotherapy is the lack of selectivity of cytotoxic agents. Thus, the development of new concepts in order to deliver anticancer drugs selectively at the tumour site is particularly warranted. The use of non toxic prodrugs that could be activated in the course of DEPT or PMT strategies showed encouraging results. Within this framework, we have designed glucuronyl prodrugs of two HDAC inhibitors (SAHA, CI-994). These compounds have been evaluated in vitro and led to encouraging results. Moreover, we have developed a new concept based on the use of sophisticated four part tumour targeting devices designed to seek and destroy tumour cells.