Etude des mécanismes moléculaires responsables de la fonction anti-tumorale de la semaphorine SEMA3F dans le cancer broncho-pulmonaire

par Vincent Potiron

Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie

Sous la direction de Joëlle Roche.

Soutenue en 2007

à Poitiers , dans le cadre de École doctorale Ingénierie chimique, biologique et géologique (Poitiers ; 2000-2008) , en partenariat avec Université de Poitiers. UFR des sciences fondamentales et appliquées (autre partenaire) .

mots clés

• Poumon -- Cancer
• Sémaphorines
• Intégrines -- Agents pathogènes
• Facteur de croissance des cellules endothéliales vasculaires
• Tumeurs -- Vaisseaux sanguins

Résumé

La sémaphorine SEMA3F est une protéine de guidage axonal également impliquée dans l'angiogenèse. Le gène SEMA3F est situé dans une région de perte d'hétérozygotie dans les tumeurs pulmonaires chez l'homme, suggérant un rôle anti-tumoral. Nous avons tout d'abord développé un modèle animal de cancer pulmonaire chez le rat en injectant des cellules tumorales pulmonaires transfectées avec SEMA3F. Ce modèle a permis de démontrer un pouvoir anti-tumoral de SEMA3F. De plus, nous avons analysé les mécanismes moléculaires qui expliqueraient le pouvoir anti-tumoral de SEMA3F. Nos résultats, basés sur une lignée cellulaire cancéreurese pulmonaire (H157), indiquent que SEMA3F inhibe l'activation de l'intégrine alphaV beta3, de la voie ILK-ERK1/2, de AKT et de STAT3. SEMA3F inhibe aussi l'expression de HIF-1 alpha et du VEGF, ce qui pourrait être à l'origine des effets anti-angiogéniques que nous avons observés dans un modèle de tumorigenèse sous-cutanée chez la souris ainsi que dans un modèle d'angiogenèse chez le poulet in ovo. Nos résultats montrent que SEMA3F bloque le développement tumoral pulmonaire, probablement en affectant des voies de signalisation intracellulaire participant à l'angiogenèse tumorale.

Titre traduit

Study of the molecular mechanisms responsible for the anti-tumorigenic function of the semaphorin SEMA3F in lung cancer

Pas de résumé disponible.

Résumé

The semaphorin SEMA3F is a secreted protein involved in axon repulsion and angiogenesis. The SEMA3F gene is located in a region of loss of heterozygosity in human lung tumors, suggesting a role as a tumor suppressor gene. We have developped an animal model of lung tumorigenesis in the rat by injecting SEMA3F-transfected tumor cells. This model allowed us to demonstrate that SEMA3F has an anti-tumorigenic effect in vivo. In addition, we have identified several molecular mechanisms that could explain SEMA3F anti-tumorigenic effect. Our results, based on the H157 human lung cancer cell line, show that SEMA3F inhibits activation of alphav beta3 integrin, activation of ILK-ERK1/2, AKT and STAT3. Moreover, SEMA3F inhibits HIF-1 alpha and VEGF expression, potentially explaining the anti-angiogenic effects that we have observed in a mouse tumor model as well as in the chick CAM angiogenesis model in ovo. Ou results demonstrate that SEMA3F is an inhibitor of tumorigenesis, probably through the inhibition of signaling pathways that contribute to tumor angiogenesis.