Remodelage de la lame basale et régénération hépatique à partir de cellules précurseurs

Remodeling of basement membrane and hepatic regeneration from precursor cells

• Auteur / Autrice : Tran Pham Van
• Direction : Jean-Philippe Mavier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie moléculaire
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Paris 12

Mots clés

Mots clés contrôlés

Métalloprotéinases

Corps ciliaire

Précurseurs

Cellules hépatiques

Foie -- Régénération (biologie)

Résumé

Le foie régénère à partir de cellules précurseurs lorsque la réplication des hépatocytes différenciés est inhibée. Les cellules précurseurs, organisées en ductules dans la région périportale, reposent sur une lame basale qui disparaît lorsque ces cellules se différencient en hépatocytes. Dans ce mode de régénération induite chez le rat par une hépatectomie partielle et un traitement par l’acétylaminofluorène, les cellules précurseurs expriment fortement l’inhibiteur de type 1 des métalloprotéases matricielles (MMP) (TIMP-1) à la phase précoce de ce processus, et la MMP-2 à la phase tardive. Ces résultats suggèrent que la balance MMP/TIMP-1 protége la lame basale de la dégradation à la phase précoce de la régénération et favorise sa disparition à la phase tardive. Nous montrons de plus que l’induction de la synthèse de TIMP-1 par les cellules précurseurs est probablement due à l’activation du récepteur de l’oncostatine M. Le nombre de cellules précurseurs est augmenté par un traitement des animaux par un inhibiteur des MMP et cet effet peut être attribué au blocage de la différenciation terminale de ces cellules en hépatocytes. In vitro, la lame basale stimule l’entrée d’une lignée de cellules progénitrices humaines dans le lignage hépatocytaire mais inhibe leur prolifération et la formation d’îlots hépatocytaires. En conclusion, nos résultats suggèrent que, au cours de la régénération hépatique à partir de cellules précurseurs, la lame basale stimule l’entrée de ces cellules dans le lignage hépatocytaire et que sa disparition dans un second temps est nécessaire à la différenciation terminale des cellules précurseurs en hépatocytes. Nous suggérons également que le couple oncostatine M/récepteur de l’oncostatine, par ses effets sur la synthèse de TIMP-1 et donc le remodelage matriciel, joue un rôle important dans ce mode de régénération.

Precursor cells participate to liver regeneration when hepatocyte replication is impaired. The precursor cells proliferate in periportal regions and organize in ductules. They are surrounded by a basement membrane, which disappears when these cells transform into hepatocytes. In this study, hepatic regeneration from precursor cells was induced by treating rats with 2-acetylaminofluorene followed by partial hepatectomy. Precursors cells strongly express tissue inhibitor of matrix metalloproteinases (MMP)-1 (TIMP-1) during the early phase of this process, and MMP-2 during the late phase. These results suggest that the MMP/TIMP-1 balance protects the basement membrane from degradation during the early phase of regeneration and favors its disappearance during the late phase. We also show that induction of TIMP-1 synthesis by precursors cells is probably due to activation of the oncostatin M receptor. Administration of a MMP inhibitor increases precursor cell accumulation, an effect that might be explained by the inhibition of their final differentiation into hepatocytes. In vitro, the basement membrane stimulates the entry of a human progenitor cell line into the hepatocytic lineage and inhibits their proliferation and the formation of small hepatocyte islands. In conclusion, our results suggest that, during hepatic regeneration from precursors cells, the basement membrane stimulates the entry of these cells into the hepatocytic lineage and that its disappearance in a second time is necessary for their final differentiation into hepatocytes. We also suggest that the oncostatin M/oncostatin M receptor couple plays an important role in this mode of regeneration by its effects on the synthesis of TIMP-1 and matrix remodeling.