Rôle émergent des oestrogènes dans le cancer de la prostate : sulfate d'oestrone : marqueur de l’agressivité tumorale

par Frank Giton

Thèse de doctorat en Pharmacologie expérimentale et clinique

Sous la direction de Jean Fiet et de Dominique Chopin.

Soutenue en 2007

à Paris 12 .

mots clés

• Prostate -- Cancer
• Estrogènes
• Estrone
• Stéroïdes

Résumé

Il est acquis que les oestrogènes sont des inducteurs de la croissance et de la transformation pathologique du tissu prostatique. Les oestrogènes, dont le sulfate d'oestrone (SE1), précurseur de formes oestrogènes actives, seraient impliqués dans la progression de l'agressivité du cancer de la prostate par 2 mécanismes majeurs : d'une part stimulation de la croissance tumorale par l'activation des récepteurs des oestrogènes, d'autre part, par accumulation de catabolites génotoxiques dérivés des oestrogènes. Dans cette thèse, nous avons étudié, chez les sujets non traités en bonne santé ou présentant un cancer de la prostate nouvellement diagnostiqué, les concentrations plasmatiques des principaux stéroïdes impliqués dans l'homéostasie de la prostate. Le développement d'un dosage spécifique du SEI nous a permis de montrer chez l'homme la stabilité avec l'âge du SE1 sanguin et la corrélation entre l'augmentation du SE1 plasmatique et l'agressivité du cancer de la prostate. Au cours du vieillissement, la compétition entre le SE1 et le SDHEA vis-à-vis de l'enzyme sulfatase pourrait impliquer un accroissement régulier du produit de clivage du SE1 au détriment de celui du SDHEA. En effet, chez les patients atteints d'un cancer de la prostate de mauvais pronostic, le SE1 a semblé se comporter comme une source significative d'oestradiol, ce qui n'a pas été retrouvé dans le cancer de bon pronostic. Il nous a semblé important de mesurer la biodisponibilité de la testostérone chez nos différents sujets. Une étude critique des aspects analytiques de cette détermination chez l'homme en bonne santé non hypogonade a précédé l'application de ce dosage aux patients atteints de cancer de la prostate.

Titre traduit

Emerging role of estrogens in prostate cancer : oestrone sulfate : marker of tumor aggressiveness

Résumé

Estrogens are known to induce the growth and pathological transformation of prostate tissue. Estrogens, including estrone sulfate (E1S), the precursor of the active forms of estrogen, are involved in the progression of prostate tumor aggressiveness by two major mechanisms : stimulation of tumor growth by activation of estrogen receptors ; accumulation of genotoxic catabolites that derive from estrogens. This thesis reports the results of studies of plasma concentrations of the principal steroids involved in prostate homeostasis carried out in both untreated healthy subjects and in patients presenting newly diagnosed prostate cancer. The development of a specific E1S assay has made it possible to demonstrate the stability of plasma E1S levels with age, as well as a correlation between increase in the E1S level and prostate tumor aggressiveness. Over the course of aging, competition between E1S and DHEAS for sulfatase enzyme could explain constant increase in the E1S clavage product at the expense of that of DHEAS. Indeed, among prostate cancer patients with a poor prognosis, E1S seems to act as a significant source of estradiol, which is not the case in those who have a good prognosis. It appeared important to measure the bioavailability of testosterone in the various subjects studied. A critical study of the analytic aspects of this determination in healthy, non-non-hypogonadal subjects was accomplished prior to applying this assay in prostate cancer patients.