Voies de signalisation apoptotique induites par le trioxyde d'arsenic dans des cellules de leucémie myéloïde chronique

par Sophie Potin

Thèse de doctorat en Pharmacie

Sous la direction de Jacqueline Bréard.

Soutenue en 2008

à Paris 11 , en partenariat avec Université de Paris-Sud. Faculté de pharmacie (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine) (autre partenaire) .

mots clés

• Leucémie myéloïde chronique
• Trioxyde d'arsenic
• Apoptose
• Rho GT Pases
• Jnk
• Bax
• Bim
• Apoptose
• Leucémie myéloïde chronique

Résumé

Les cellules Leucémie Myéloïde Chronique (LMC) sont résistantes à la quasi-totalité des agents anticancéreux, du fait de la présence de l’oncoprotéine BCR-ABL au pouvoir anti-apoptotique très ubiquitaire, mais restent sensibles à l’apoptose induite par le trioxyde d’arsenic (As2O3). Une étude multicentrique associant le trioxyde d’arsenic (Trisenox®) et l’imatinib mesylate (Glivec®) dans l’indication des LMC résistantes au Glivec® utilisé en monothérapie est en cours. Notre travail consiste à identifier les voies de signalisation apoptotique initiées par l’As2O3 et à comprendre leur spécificité dans leur insensibilité à la signalisation de BCR-ABL. Nous avons montré que l’As2O3 induit l’apoptose par une voie apoptotique débutant à la mitochondrie et une activation atypique de JNK, dépendante de la voie Rho-ROCK, impliquée dans l’apoptose. La petite GTPase Rho serait donc à l’apex de cette cascade de signalisation apoptotique. Par ailleurs, cette voie Rho-ROCK-JNK est indépendante de la signalisation de BCR-ABL et ce mode d’activation inhabituel de JNK pourrait donc expliquer, du moins en partie, l’efficacité de l’As2O3 dans les cellules de LMC.

Titre traduit

Signaling pathway in arsenic trioxide-induced apoptosis in chronic myeloid leukemia cells

Résumé

Arsenic trioxide (As2O3) a potent drug in the treatment of acute promyelocytic leukemia (APL), is now investigated, in conjunction with imatinib mesylate, in chronic myeloid leukemia (CML) patients resistant to initial imatinib treatment. Mechanisms of As2O3–induced cell death have primarily been studied in APL cells. We therefore investigated the apoptotic signaling activated by As2O3 in the model CML cell line K562. As2O3 was found to induce apoptosis in these cells via the intrinsic pathway, dependent on initial mitochondrial events. As2O3 also induces a sustained JNK activation which precedes and is necessary for caspase-9 activation as well as apoptosis induction. JNK is known to be primarily activated by cellular stress but recent data have uncovered another pathway involving the small GTPase Rho. We established that Rho and its effector, the kinase ROCK, are activated by As2O3. Inhibition of either Rho or ROCK prevented JNK activation and protected against apoptosis. Thus, in CML cells, apoptosis induced by As2O3 is mediated, at least in part, via a Rho-ROCK-JNK axis. These findings define a novel signaling pathway for As2O3.