Fonction de la forme beta du récepteur des oestrogènes dans les cellules de cancer du sein : ouverture vers de nouvelles stratégies thérapeutiques

par Angélique Gougelet

Thèse de doctorat en Pharmacie

Sous la direction de Jack-Michel Renoir.

Soutenue en 2007

à Paris 11 , en partenariat avec Université de Paris-Sud. Faculté de pharmacie (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine) (autre partenaire) .

mots clés

• Récepteur des oestrogènes
• Cancer du sein
• Dominant négatif
• Histone-déacétylase
• Anti-oestrogènes
• Hsp90
• Antiestrogènes
• Cancer du sein

Résumé

Le ligand, le promoteur et la lignée cellulaire influencent les capacités transactivatrices des récepteurs aux œstrogènes (ER) a et b. Le contexte cellulaire (expression/acétylation de ER/des corégulateurs) module l’activité suppressive de ERb, dépendante de son AF1, envers ERa. Trois approches anticancéreuses ont été testées : l’anti-œstrogène pur RU 58668 induit la dégradation protéasomale de ERa, réduit sa capacité de transactivation mais affecte peu ERb, facteur de bon pronostic. Les inhibiteurs d’histone-déacétylases, agents pro-apoptotiques et cytostatiques, provoquent la dégradation de ERa mais stabilisent ERb. L’association de ces deux agents anticancéreux augmente les effets antiprolifératifs et pro﷓apoptotiques observés sur des cellules MCF-7 ERa+ERb+ avec ces molécules seules. Enfin, les inhibiteurs de la hsp90, chaperon de ER, provoquent sa dégradation protéasomale, inhibent son activité transcriptionnelle, induisent l’apoptose des cellules et bloquent leur prolifération.

Titre traduit

Function of the estrogen receptor beta subtype in human breast cancer cells : prospects towards new therapeutic strategies

Résumé

The transactivation capacity of estrogen receptor (ER) a and b was influenced by the ligand, the promoter and the cell line. The cellular background (expression/acetylation of ER/coregulators) modulated the AF-1-dependent suppressive activity of ERb against ERa. Three therapeutic strategies were tested: the pure antiestrogen RU 58668 induced a proteasome-mediated ERa degradation, decreased its transactivation capacity without affecting ERb associated to a good prognostic. Histone deacetylase inhibitors exerted pro-apoptotic and anti-proliferative activities, induced a proteasome-mediated ERa-degradation but stabilized ERb. The association of these two drugs increased the anti-proliferative and pro-apoptotic effects of this agents alone on MCF-7 cells transiently expressing ERb. Finally, inhibitors of the ER chaperone hsp90 induced apoptosis and growth arrest of breast cancer cells associated with proteasomal degradation of both ERs and inhibition of their transcriptional activities.