Synthèse et applications de composés gem-bisphosphonates, de puissants complexants de métaux

Synthesis and applications of gem-bisphosphonates, powerfull complexing agents of metals

• Auteur / Autrice : Delphine Lecerclé
• Direction : Charles Mioskowski, Frédéric Taran
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie organique
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Paris 11
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté des sciences d'Orsay (Essonne)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Ligands

Uranium

Mots clés libres

Décorporation

Farnésyl diphosphate synthase (FPPS)

Composés anti-cancéreux

Résumé

Ce travail de thèse fut consacré au développement de nouvelles voies d’accès aux composés gem-bisphosphonates (BPs), et a été réalisé dans le cadre du Programme de Toxicologie Nucléaire et Environnementale (ToxNuc-E). Deux applications de ces composés ont été étudiées, la préparation de ligands puissants de l’ion uranyle pour un objectif de décorporation, et la préparation de nouveaux composés anti-cancéreux. La première de ces applications fit suite à des travaux réalisés au sein du laboratoire, ayant montré les fortes propriétés de complexation de ligands bisphosphoniques vis à vis de l��ion uranyle. Les tests in vivo réalisés sur ces composés ayant montré la tendance de ces ligands à entraîner une accumulation hépatique de l’uranium, nous avons voulu remédier à ce problème en modifiant le mode d’ancrage des fonctions bisphosphonates. Pour cela nous avons développé une nouvelle voie d’accès à ces composés utilisant une réaction d’insertion d’espèce métal-carbénoide, portant la fonction bisphosphonate, sur des plates-formes poly-ols et poly-amines. Concernant la préparation de BPs possédant une activité anticancéreuse, nous avons mis au point une nouvelle voie synthétique utilisant, comme étape clé, une réaction d’-P-addition d’un pro-nucléophile phosphoré sur un alcyne porteur d’un groupement phosphonate catalysé par une phosphine. Cela nous a permis de préparer une trentaine de composés dont l’activité anti-cancéreuse a été évaluée sur deux lignées cellulaire (A431 et HuH7). Cinq de ces composés possèdent une activité équivalent à celle du composé décrit comme étant le plus actif, le Zolédronate®.

This thesis was devoted to the development of new ways to prepare gem-bisphosphonates compounds (BPs), and was carried out under the Program of Nuclear and Environmental Toxicology (ToxNuc-E). Two applications of these compounds have been investigated, the preparation of potent ligands of the uranyl ion for a target of decorporation, and the preparation of new anticancer compounds. The first of these applications was the consequence of work done in the laboratory, that have shown the strong uranium-binding properties of bisphosphonics ligands. The in vivo tests performed on these compounds have shown the tendency of these ligands to cause liver accumulation of uranium, we wanted to address this problem by modifying the method of anchoring of the bisphosphonates functions. To this end we have developed a new way to access to these compounds using a metal-carbenoid mediated poly-ols and poly-amines insertion, the metal-carbenoid species bearing the bisphosphonate function. Regarding the preparation of BPs as anticancer agents, we have developed a new synthetic pathway using a phosphine catalyzed -P addition of phosphorated pronucleophiles to alkynylphosphonates as a key step. This enabled us to prepare thirty compound whose activity was evaluated on two cell lines (A431 and HuH7). Five of these compounds possess an activity equivalent to that of the compound described as the most active, the Zolédronate ®.