Contrôle de l'invasion trophoblastique humaine par le PPAR gamma : rôle de l'hormone chorionique gonadrotrope humaine (hCG) et de la protéine-A plasmatique associée à la grossesse (PAPP-A)
par Karen Handschuh
Thèse de doctorat en Physiologie du développement et différenciation fonctionnelle
Sous la direction de Thierry Fournier.
Soutenue en 2007
à Paris 7 .
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Résumé
Le placenta humain, indispensable à la grossesse et au développement fœtal, est caractérisé par une fonction endocrine intense assurée par le syncytiotrophoblaste (ST), et par une invasion profonde de rendomètre maternel par les cytotrophoblastes extravilleux (CTEV). Un défaut d'invasion et de remodelage des artères utérines par les CTEV au 1er trimestre constitue le primum movens de pathologies de la grossesse comme la pré-éclampsie. Durant ma thèse, j'ai analysé l'expression, la régulation par le PPARy (facteur impliqué dans le contrôle de l'invasion trophoblastique) et la fonction de l'hormone chorionique gonadotrope humaine (hCG) et de la protéine-A plasmatique associée à la grossesse (PAPP-A) dans le CTEV invasif, en comparaison avec le ST. Nous montrons que le CTEV invasif exprime et sécrète de grandes quantités de PAPP-A et d'hCG, protéines jusqu'alors associées au ST, et que l'activation du PPARγ régule négativement l'expression de ces molécules dans le CTEV invasif et non dans le ST. Ces résultats originaux suggèrent que ces glycoprotéines seraient des marqueurs de l'invasion trophoblastique et joueraient un rôle autocrine dans la modulation de l'invasion trophoblastique humaine. Enfin, nous montrons que l'hCG produite par le CTEV invasif stimule l'invasion trophoblastique in vitro, alors que celle d'origine syncytiale n'a pas d'effet La présence d'une hCG hyperglycosylée (HhCG) caractéristique du choriocarcmome sécrétée exclusivement par les CTEV, suggère fortement que l'HhCG est responsable de l'effet inducteur autocrine de l'invasion trophoblastique et qu'elle serait _ en partie impliquée dans les effets inhibiteurs du PPARy.
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Titre traduit
Control of trophoblastic invasion by PPAR gamma : role of the human chorionic gonadotropin hormone (hCG) and of the pregnancy associated plasma protein-A (PAPP-A)
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Résumé
The human placenta is characterized by extensive invasion of cytotrophoblasts into the uterus wall allowing -direct contact of extravillous cytotrophoblasts (EVCT) with the maternal blood and by the extent and specificity of its hormonal production. Defect of trophoblastic invasion or uterine artery remodeling by EVCT during the first trimester leads to IUGR (in utero growth retardation) and is often associated to preeclampsia. In this study, I analyzed the expression, the regulation by PPARγ (a factor known to modulate trophoblastic invasion) and the role of the human chorionic gonadotropin hormone (hCG) and of the pregnancy-associated plasma protein-A (PAPP-A) in the invasive EVCT, in comparison with the endocrine trophoblast, the syncytiotrophoblast (ST). We show that invasive EVCT express and largely secrete hCG and PAPP-A, two glycoproteins known to be mainly produced by the ST. More over, PPARy activation inhibits thé expression of these proteins only in EVCT, and not in ST, suggesting that hCG and PAPP-A may be implicated in trophoblastic invasion control. Finally, we show that hCG secreted by invasive EVCT promotes invasion although hCG from ST origin did not High proportion of hyperglycosylated hCG, specific of choriocarcinoma, was exclusively found in EVCT supernatants. Our data strongly suggest that hCG secreted by the invasive - trophoblast, likely HhCG, but not by the endocrine trophoblast, promotes trophoblast invasion and that PPARy-regulation of trophoblast invasion might be mediated through the modulation of HhCG synthesis.
