Mise en évidence d'un mécanisme co-régulateur de l'apprêtement des antigènes et de la migration des cellules dendritiques

Study of dentitric cell migration : a link with antigenic presentation

• Auteur / Autrice : Gabrielle Faure-André
• Direction : Ana-Maria Lennon-Duménil
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Lymphocytes -- Activation

Lymphocytes B

Lysosomes

Mouvement cellulaire

Actines

Myosine de type II

Présentation d'antigène

Cellules dendritiques

Résumé

Les cellules dendritiques (CD) circulent dans les tissus périphériques à la recherche d'éventuels agents pathogènes. Pour mener à bien cette fonction, deux qualités sont requises : 1/ être capable d'ingurgiter de grandes quantités d'antigènes et 2/ bouger vite, pour rejoindre au plus vite les ganglions drainants. Nous avons montré récemment que la Myosine II, moteur moléculaire se déplaçant sur les filaments d'actine, interagit avec les molécules de CMHII via leur protéine chaperonne, la chaîne invariante (li). Cette association dirige le transport des vésicules contenant les complexes CMHII-Ii vers les compartiments contenant les antigènes. La myosine II est par ailleurs un activateur connu de la migration cellulaire. Nous émettons donc l'hypothèse que l'association myosinell-Ii contrôle non seulement l'apprêtement des antigènes, mais aussi la migration des cellules dendritiques. Mes résultats montrent que, en effet, l'activité de la myosine II est indispensable à la migration de ces cellules, tandis que la chaîne invariante, elle, la restreint. Nous suggérons que, en s'associant avec les vésicules CMHII+-Ii+, la myosine II devient temporairement incapable d'assurer son rôle activateur de la migration, par exemple dans la formation des podosomes. Ceci explique pourquoi les cellules accumulant li ont moins de podosomes et migrent moins bien. Une fois le complexe CMHII-Ii arrivé dans le compartiment contenant les antigènes, la protéolyse de la chaîne invariante par des protéases comme la Cathepsine S libère la myosine II qui peut à nouveau stimuler la motilité cellulaire. Ce rôle duel de la myosine II permettrait aux cellules dendritiques en train de patrouiller de passer facilement d'un état statique -pendant lequel elles absorbent et préparent l'antigène à présenter- à un état de haute motilité, qui facilite la migration vers les organes lymphoïdes secondaires. La régulation commune de ces deux phases par le couple li-Myosine II optimise ainsi l'efficacité des cellules dendritiques dans leurs missions de sentinelles du système immunitaire.

Dendritic Cells (DCs) patrol the body periphery, by coupling efficient movement across tissues to high antigen (Ag) internalization and processing capacity. We have recently shown that the actin-based motor, Myosin II, interacts with MHCII molecules associated to their chaperone protein, the Invariant Chain (H), and directs the trafficking of MHCII/Ii-containing vesicles towards the incoming Ag. Myosin II being a well-known regulator of cell motility, we hypothesized that the association between Myosin II and li helps coordinate Ag processing and DC motility. We here show that, whereas Myosin II activity is required for DC migration, li negatively regulates the intrinsic migratory capacity of DCs in vitro and in vivo. Our data indicate that association of MHCII-Ii-containing vesicles with Myosin II prevents this motor protein to exert its function on the migratory apparatus, leading to a transient decrease in DC velocity. Once MHCII-Ii complexes in Ag-containing compartment, removal of li cytosolic tail by proteolysis do associates Myosin II and restore its migratory functions: the cell becomes again motile. This dual role of Myosin II would permit DCs to switch between static phases, during which they uptake and process Ag, and motile phases, during which they move to search for new antigenic determinants, thereby optimizing their ability to scan peripheral tissues for the presence of infectious agents.