Agrégation de peptides amyloïdes par des simulations numériques

par Adrien Melquiond

Thèse de doctorat en Analyse du génome et modélisation moléculaire

Sous la direction de Philippe Derreumaux.

Soutenue en 2007

à Paris 7 .

mots clés

• Simulation numérique
• Peptides bêta-amyloïdes
• Complexes multiprotéiques
• Dimérisation
• Maladie d'Alzheimer
• Modèles moléculaires

Résumé

Chez l'homme, plus de vingt maladies (telles que la maladie d'Alzheimer ou le diabète de type II) sont associées à l'auto-assemblage pathologique de protéines solubles dans des oligomères cytotoxiques et des fibres amyloïdes. Ce processus est complexe, ce qui rend difficile la caractérisation structurale de ces intermédiaires et la détermination des chemins d'agrégation. Dans ce travail, nous examinons dans un premier temps la surface d'énergie libre et la dynamique d'assemblage pour des petits peptides amyloïdes (KFFE et le fragment 22-27 de l'amyline) en utilisant le champ de force gros-grains OPEP (Optimized Potential for Efficient peptide-structure Prédiction) associé à la technique d'activation-relaxation (ART) et à la dynamique moléculaire (MD). Ensuite, nous présentons des simulations de dynamique moléculaire d'échange (REMD) sur les dimères des peptides d'Alzheimer Abeta (1-40) et Abeta (1-42) et nous discutons le rôle de la région 23-28 dans la formation de la fibre. Enfin, nous suivons les premières étapes de la dissociation d'un oligomère Abeta (16-22) en présence d'inhibiteurs N-méthylés par des simulations de MD-OPEP.

Titre traduit

Aggregation of amyloid peptides by computer simulations

Résumé

More than twenty human diseases, including Alzheimer's disease and dialysis-related amyloidosis, are associated with the pathological self-assembly of soluble proteins into transient cytotoxic oligomers and amyloid fibrils. Because this process is very complex, the detailed aggregation paths and structural characterization of the intermediate species remain to be determined. In this work, we first review our current understanding of the dynamics and free energy surface of the assembly of small amyloid-forming peptides (KFFE and the fragment 22-27 of amylin) using the OPEP coarse-grained protein force field (Optimized Potential for Efficient peptide-structure Prediction) coupled to the activation-relaxation technique (ART) and molecular dynamics (MD). Next, we present replica exchange MD simulations (REMD) on the dimers of Alzheimer's peptides Abeta (1-40) and Abeta (1-42) and discuss the rôle of amino acids 23-28 in fibril formation. Finally, we probe the first steps of Abeta (16-22) oligomer dissociation in the presence of N-methylated inhibitors by MD-OPEP simulations.