Rôle de la réaction inflammatoire dans le processus de néovascularisation

par Ludovic Waeckel

Thèse de doctorat en Biologie et pharmacologie de l'hémostase et des vaisseaux

Sous la direction de Jean-Sébastien Silvestre.

Soutenue en 2007

à Paris 7 .

mots clés

• Néovascularisation
• Inflammation
• Leucocytes
• Chimiokines

Résumé

Dans certaines conditions physiologiques ou pathologiques, le développement de nouveaux vaisseaux en réponse à l'ischémie est diminué. Ainsi, la compréhension des mécanismes qui régulent la néovascularisation post-ischémique est un enjeu majeur pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. Nous nous sommes intéressés dans ce travail au rôle de la réaction inflammatoire dans le processus de néovascularisation. Nous avons mis en évidence le rôle des chimiokines dans le recrutement des cellules inflammatoires et des cellules progénitrices au niveau du territoire ischémique. Le récepteur aux chimiokines CXCR3 est impliqué dans le recrutement des leucocytes lors d'une ischémie des membres inférieurs. Les leucocytes s'infiltrent alors dans le tissu et participent à la néovascularisation en sécrétant des facteurs de croissance et en dégradant la matrice extracellulaire. Les chimiokines sont aussi impliquées dans le recrutement des cellules progénitrices issues de la moelle (BMCs) au niveau du territoire ischémique. Lors d'une ischémie, la chimiokine SDF-1 permet l'adhésion des BMCs au niveau de l'endothélium activé induisant une sécrétion de NO indispensable à la néovascularisation. Nous nous sommes également intéressés à l'utilisation d'un modulateurs de la réaction inflammatoire comme stratégie thérapeutique. L'emploi d'un peptide appelé AcSDKP a pour effet d'augmenter la réaction inflammatoire et la néovascularisation post-ischémique chez des souris. Ces résultats présentent donc la réaction inflammatoire et ses acteurs comme une cible thérapeutique potentielle qui pourrait être modulée pour le développement de traitements des maladies occlusives vasculaires.

Titre traduit

Molecular alteration in upper urinary tract transitional cell carcinoma : genetic instability - phenotype/genotype corrélation - prognostic factors - clinical implication

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Résumé

Under physiological or pathological conditions, post-ischemie neovascularization process is blunted. Thus, the comprehension of the mechanisms which control the post-ischemie neovascularization is a major stake for the development of new therapeutic strategies. We were interested in this work in the role of the inflammatory reaction in the process of neovascularization. We highlighted the role of the chemiokines in the recruitment of inflammatory cells and progenitor cells in ischemic territory. The chemiokines receptor CXCR3 is implicated in the recruitment of the leucocytes during hindlimb ischemia. Leukocytes infiltrate ischemic tissue and increase the neovascularization by secreting growth factors and degrading the extracellular matrix. Chemokines are also implicated in the bone marrow mononuclear cells (BMCs) recruitment in the ischemie tissue. During ischemia, the chemokine SDF-1 allows the BMCs to adhère on the activated endothelial cells inducing NO secretion, which is important for the neovascularization. We also were interested in the use of modulators of the inflammatory reaction in the case of therapeutic strategies. Thus, the use of a peptide named AcSDKP makes it possible to increase the inflammatory reaction and the post-ischémic neovascularization in mice. These results present, therefore, the inflammatory reaction and its actors as a potential therapeutic target which could be modulated for the development of treatments of the vascular occlusive diseases.