Altérations moléculaires des carcinomes urothéliaux de la voix excrétrice urinaire supérieure : instabilité génétique-corrélation phénotype/ génotype-facteurs pronostiques-applications cliniques

Molecular alteration in upper urinary tract transitional cell carcinoma : genetic instability - phenotype/genotype corrélation - prognostic factors - clinical implication

• Auteur / Autrice : Morgan Rouprêt
• Direction : Olivier Cussenot
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Urologie
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Paris 7

Mots clés

Mots clés contrôlés

Méthylation

Rein

Urètre

Appareil urinaire -- Chirurgie

Maladies de l'appareil urinaire

Cancer

Résumé

Les tumeurs de la voie excrétrice urinaire supérieure (TVEUS) sont rares et représentent environ 5% des carcinomes urothéliaux. Les instabilités des microsatellites (MSI), caractéristiques de l'expansion clonale neoplasique, ont été identifiées dans le syndrome "Hereditary Non Polyposis Colorectal Carcinoma" (HNPCC). Il existe un taux significatif de MSI dans les TVEUS (>15%), contrairement au cancers de la vessie (<3%). Une prédisposition au cancer héréditaire doit être suspectée en cas de MSI, notamment lorsque les patient ont moins de 60 ans ou qu'ils présentent des antécédent personnels ou familiaux de cancer-HNPCC. Dans ces cas, toute la famille doit bénéficier d'un conseil génétique. La survie des TVEUS invasives (aT2) est inférieure à 50% à 5 ans. Chez les patients de moins de 70 ans avec une tumeur invasive, nous avons démontré la valeur pronostique des MSI. Nous avons également réalisé une étude immunohistochimique sur plusieurs marqueurs en tissu micro-array: E-Cadherin, Ki67, p53, p27, survivine. Seule la E- Cadherin était significative en analyse multivariée. Pour détecter la récidive urothéliale, nous avons utilisé deux techniques de diagnostic moléculaire (altération des microsatellites, méthylation des gènes promoteurs) à partir des culots urinaires de patients suivis pour cancer de vessie. Nous avons identifié un set combinant 6 marqueurs (IFNA, MBP, ACTBP2, D9S162, et gènes RASSFla, WIF1) qui pourrait remplacer la cystoscopie/cytologie urinaire. La néphrourétérectomie est le traitement de référence des TVEUS mais les bons résultats des traitements endoscopiques conservateurs en font une alternative désormais crédible en cas de tumeurs de bas grade. L'identification de mécanismes de carcinogenèse distincts entre les carcinomes urothéliaux de la vessie et ceux de la voie excrétrice supérieure ouvre finalement la voie à des traitements adaptés au profil moléculaire de chaque tumeur.

Upper urinary tract transitional cell carcinomas (UUT-TCCs) are very rare tumours which account for only 5% of all urothelial carcinomas. Microsatellite instability (MSI) is an indication of the clonal expansion of neoplasms and was first identified in the tumours of patients with hereditary non-polyposis colorectal carcinoma. MIS is a common genetic event in UUT-TCCs whereas it appears in less than 3% in cases of bladder cancer. In UUT-TCCs with high MSI levels, hereditary predisposition should be investigated systematically if the patient has a history of a HNPCC associated cancer or is under 60. In these cases, genetic counselling needs to be provided to the patient's family. Five-year survival for patients with invasive UUT-TCCs (&T2) is less than 50%. High MSI level signifïcantly indicates better prognosis, especially in patients younger than 70 years with invasive tumours. In another study, we have analysed the expression of five proteins of interest: E-Cadherin, Ki67, p53, p27 and survivin using tissu microarray technology. Only E-Cadherin was a useful independant prognostic factor in multivariate analysis. To detect urothelial recurrence after primary superficial bladder cancer, we used microsatellite markers and detection of aberrant hypermethylation at CpG islands in tumours cells exfoliated in urine. A marker panel of IFNA, MBP, ACTBP2, D9S162 (instability) and of RASSFla, WIF1 (methylation) could replace cystoscopy and urinary cytology in a near future. Conservative surgery can now be recommended as an alternative to nephroureterectomy for management of low grade UUT-TCCs. Further advance in identification of distinct mechanisms of carcinogenesis between UUT-TCCs and bladder carcinomas lead progressively to new methods of treatment adapted on the individual molecular profile of each single tumour