Rôle des modulateurs de la longévité et du métabolisme énergétique sur la réponse cellulaire à la protéine PABPN1 mutée : identification de pistes thérapeutiques pour le traitement de la dystrophie musculaire oculopharyngée

par Hélène Catoire

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Christian Neri.

Soutenue en 2007

à Paris 6 .

mots clés

• Dystrophie musculaire
• PABPN1 [Polyadenosine binding protein nuclear 1]
• Polyalanines
• Sirtuines
• AMPK [Adénosine monophosphate actived protein kinase]
• Pharmacologie

Résumé

La dystrophie musculaire oculopharyngée (DMOP) est une maladie causée par des polyalanines mutées dans PABPN1 (PolyAdenosine Binding Protein Nuclear 1), mais dont les mécanismes restent inconnus. Afin d’étudier la toxicité de PABPN1 mutée, nous l’avons exprimée dans les muscles du nématode Caenorhabditis elegans et dans des cellules mammifères COS-7. Nous avons observé que la protéine PABPN1 mutée produit une dégénérescence cellulaire et altère la mobilité des nématodes. Nous avons montré qu’il existe des anomalies de l’acétylation des histones qui sont compensées par un inhibiteur général des histones désacétylases et que l’inhibition de SIR2, une désacétylase de classe III, protège la cellule. De plus, les facteurs de transcription FOXO et les régulateurs du métabolisme énergétique comme l’AMPK, participent à ces effets, leur inactivation étant protectrice. En conclusion, nos résultats indiquent que les modulateurs de la longévité et du métabolisme énergétique modulent les effets cytotoxiques des polyalanines mutées dans la protéine PABPN1 et suggèrent de nouvelles pistes thérapeutiques pour la DMOP.

Titre traduit

Implication of longevity and energy metabolism modulators in mutant PABPN1 cytotoxicity : therapeutic strategies for muscle protection in oculopharyngeal muscular dystrphy

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