Thèse soutenue

Nouveaux inhibiteurs de la dimérisation de la protéase du VIH-1 : relations structure-activité, preuves mécanistiques et effets sur des protéases mutées
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Auteur / Autrice : Ludovic Bannwarth
Direction : Michèle Reboud-Ravaux
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Structure, fonction, ingénierie des Protéines
Date : Soutenance en 2007
Etablissement(s) : Paris 6

Résumé

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Deux nouvelles séries d’inhibiteurs de la dimérisation de la protéase du VIH-1 qui ciblent le feuillet bêta antiparallèle formé par l’interdigitation des extrémités N- et C-terminales de chaque monomère ont été développées : les pinces moléculaires et les lipopeptides. Des variations structurales ont permis d'augmenter leur stabilité métabolique des molécules et leur solubilité. Elles ont conduit au meilleur inhibiteur de la dimérisation (Kid = 0,3 nM). Par ailleurs, l'ultracentrifugation analytique et la RMN ont permis d'apporter des preuves directes de l’existence d’un complexe monomère-inhibiteur. Un modèle de ce complexe a été proposé par modélisation moléculaire. Des molécules des deux séries inhibent des protéases mutées similaires à celles observées chez des patients infectés multi-résistants. Nos molécules actives au niveau nanomolaire peuvent donc être le point de départ de nouvelles molécules thérapeutiques susceptibles de prendre le relais des antiprotéases actuelles.