Etude du rôle << Liver Receptor Homolog-1 >> dans la régulation de la réponse inflammatoire hépatique et dans l'homéostasie du cholestérol

Roles for LRH-1 in the regulation of the hepatic acute phase response and HDL metabolism

• Auteur / Autrice : Nicolas Venteclef
• Direction : Jean Chambaz
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Physiologie et physiopathologie
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Paris 6

Mots clés

Mots clés libres

LRH-1 [Liver Receptor Homolog-1]

Recepteur nucléaire

Inflammation

HDL [High Density lipoprotein]

IL-1RA [Interleukin-1 receptor antagonist]

ApoM [Apoliprotein M]

Résumé

Etude du rôle de « Liver Receptor Homolog-1 » (LRH-1 ; NR5A2) dans la régulation de la réponse inflammatoire hépatique et dans l’homéostasie du cholestérol Les récepteurs nucléaires sont des facteurs de transcription impliqués dans des processus biologiques cruciaux tels que la reproduction, le développement et la différenciation. Le « liver receptor homolog-1 » (LRH-1 ; NR5A2) est un facteur de transcription, constitutivement actif, appartenant à la famille des récepteurs nucléaires. Il est essentiellement exprimé dans les tissus d’origine endodermique tels que le foie, le pancréas et l’intestin. LRH-1 joue un rôle majeur dans le développement, la stéroïdogénèse et l’homéostasie du cholestérol via la régulation du transport réverse du cholestérol et la biosynthèse des acides biliaires. Récemment, nous avons démontré le rôle de LRH-1 dans la régulation de la réponse de phase aiguë au niveau hépatique. En effet, la sur-expression de LRH-1dans des hépatocytes résulte en l’inhibition de l’induction de l’expression d’haptoglobine et SAA par les cytokine IL1 et IL6. De plus, l’induction de la réponse inflammatoire est significativement exacerbée dans des cellules hépatiques déficientes pour LRH-1. Des études de promoteur, d’ARN interférence et de chromatine immuno-précipitation révèlent que LRH-1 régule la réponse inflammatoire d’une part en antagonisant la voie de signalisation C/EBP et d’autre part en induisant l’expression de IL-1RA (« Interleukin-1 Receptor Antagonist »). L’activité anti-inflammatoire de LRH-1 est démontrée in vivo dans les souris hétérozygote pour LRH-1. LRH-1 est décrit comme régulateur du métabolisme lipidique en contrôlant l’expression des gènes impliqués dans la régulation de la synthèse des acides biliaires et dans l’homéostasie du cholestérol. Les particules HDL sont considérées comme des particules anti-anthérogène par leur capacité à promouvoir le transport réverse du cholestérol. Des études récentes rapporte que ApoM semble important dans la formation des particules prè-HDL et dans l’efflux cholestérol induit par les particules HDL. Par ailleurs, ApoM inhibe la progression de l’athérosclérose dans les souris LDLr KO. Nous avons étudié le rôle de LRH-1 dans la régulation du gène codant ApoM. En utilisant des hépatocytes déficient pour LRH-1 ou sur exprimant LRH-1, nous avons démontré que LRH-1 régule l’expression de ApoM en se liant à un LRH-1 RE localisé dans le promoteur du gène. Nous démontrons également que le répresseur transcriptionnelle SHP inhibe l’expression de ApoM en inhibant l’activité transcriptionnelle de LRH-1 in vitro et in vivo. Les propriétés anti-inflammatoires de LRH-1 et son rôle dans l’homéostasie du cholestérol sont confirmés par la caractérisation des souris LRH-1 conditionnelles KO. L’ensemble de ces résultats démontre que LRH-1 est un régulateur physiologique de la réponse de phase aiguë et joue un rôle majeur dans le métabolisme du HDL-cholestèrol.