Génétique moléculaire et corrélations phénotype génotype des formes autosomiques récessives de maladie de Charcot Marie Tooth démyélinisante

par Christophe Verny

Thèse de doctorat en Sciences de la vie

Sous la direction de Éric Le Guern.

Soutenue en 2007

à Paris 6 .

mots clés

• Charcot Marie Tooth
• Neuropathie héréditaire
• Autosomique récessive
• Démyélinisant

Résumé

La maladie de Charcot-Marie-Tooth (CMT) est une neuropathie sensitivomotrice héréditaire très hétérogène. Dans ce travail, nous nous sommes intéressés aux formes autosomiques récessives démyélinisantes de CMT (CMTAR). Dans un premier temps, nous avons montré l’importance du phénotypage. Par la suite, avec une étude portant sur 34 familles avec un CMTAR démyélinisant et une consanguinité, nous avons recherché la fréquence des loci/gènes connus. Ceci nous a permis d’élargir le spectre mutationnel des gènes testés et de montrer que plus de 50% des familles ne sont pas associées à ces gènes. Nous avons aussi étudié la répartition géographique des mutations identifiées. Ce travail nous a permis d’établir ensuite des corrélations phénotypes génotypes. Nous avons participé à l'identification d'un nouveau gène, la Periaxine pour le CMT4F. Enfin, nous avons réalisé une cartographie primaire impliquant 26 familles et avons identifié plusieurs régions candidates qui sont en cours d'exploration.

Titre traduit

Molecular genetics and phenotype genotype correlations for autosomal recessive forms of demyelinating Charcot Marie Tooth disease

Résumé

Charcot Marie Tooth (CMT) disease is a very heterogeneous inherited peripheral neuropathy. In this work, we were interested in autosomal recessive and demyelinating CMT. A linkage and sequencing study with known loci/genes was carried out in 34 families with demyelinating ARCMT and consanguineous marriages. In this study we enlarged the mutation spectrum in the know genes and observed geographic repartition of each locus/mutation. Loci frequencies were estimated and phenotype genotype correlations were established. We also showed that more than 50% of these families were not associated to one of the known loci/genes. Another part of this work was devoted to the gene identification strategies and allowed us to incriminate Periaxin (PRX) as the responsible gene for the CMT4F. Finally, we performed a genome scan in 26 families without linkage to the known loci and identified several regions of interest. The study of these loci is in progress.