Caractérisation de la voie de mort cellulaire programmée induite par le dommage à l'ADN : rôles de PARP-1, calpaine, Bax et AIF

par Rana Moubarak

Thèse de doctorat en Biologie cellulaire

Sous la direction de Santos Susin.

Soutenue en 2007

à Paris 6 .

mots clés

• PARP-1 [Poly(ADP-ribose)polymérase]
• Calpaine
• Protéine Bax
• AIF [Apoptosis-Inducing Factor]
• Nécrose
• Protéine Mitochondriale

Résumé

Le dommage à l’ADN induit une mort cellulaire programmée de type nécrotique à travers les poly(ADP-ribose) polymerases (PARP) et Apoptosis-Inducing Factor (AIF). Suite à l’activation de PARP, AIF est relargué de la mitochondrie et transloque au noyau où il cause la condensation de la chromatine et la fragmentation de l’ADN. Nous avons identifié deux liens moléculaires entre PARP et AIF: les calpaines et Bax. Le dommage à l’ADN induit une mort indépendante de p53 mais impliquant PARP-1 et pas PARP-2. La nécrose due à la sortie d’AIF de la mitochondrie est dépendante des calpaines, mais pas des cathepsines ni des caspases. L’invalidation génétique de Bax, un membre pro-apoptotique de la famille Bcl-2, mais pas de Bak, inhibe à la fois la sortie d’AIF et la mort induite par le dommage à l’ADN. Finalement, nous avons établi l’ordre moléculaire d’activation de PARP-1, les calpaines, Bax puis AIF, et nous démontrons que la sous-expression d’AIF confère une résistance à la nécrose induite par le dommage à l’ADN. Ces études contribuent à l’élucidation des mécanismes régulant la nécrose dépendante d’AIF et impliquent que la nécrose est, comme l’apoptose, une forme de mort cellulaire programmée.

Titre traduit

Characterization of the programmed cell death pathway induced by DNA damage : roles of PARP-1, calpaine, Bax and AIF

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