Identification de peptides immunogènes dérivés de la télomérase et optimisation de l'utilisation de la sous-unité B de la toxine de Shiga comme vecteur vaccinal

par Olivier Adotevi

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Eric Tartour.

Soutenue en 2007

à Paris 6 .

mots clés

• Télomérase
• Lymphcytes T CD8+
• Hla-b7
• Toxine de Shiga
• Cellules dendritiques
• Vecteur vaccinal

Résumé

Dans une première partie, nous avons utilisé une approche prédictive pour identifier des épitopes T CD8+ immunogènes dérivés de la télomérase et restreints par l’allèle HLA-B7. Les peptides identifiés ont été validés in vivo chez des souris transgéniques pour HLA-B7, et in vitro chez des donneurs sains et des patients atteints de cancer. Des lignées CTL spécifiques de certains peptides sont capables de lyser des cellules tumorales surexprimant la télomérase. Dans une deuxième partie, nous avons analysé le mécanisme d’action in vivo d’un vecteur vaccinal non réplicatif, la sous-unité B de la toxine de Shiga (STxB). Ainsi, STxB couplée à un antigène cible préférentiellement les cellules dendritiques myéloïdes (CD11c+CD8), et induit une réponse LT CD8+ efficace. La combinaison de l’alpha-galactosylceramide avec STxB permet d’optimiser l’efficacité de ce vecteur, de rompre une tolérance contre un antigène du soi, d’induire une immunité antivirale et antitumorale protectrices.

Titre traduit

Identification of immunogenic peptides of telomerase and optimization of B-subunit of Shiga toxin as vector for vaccination

Pas de résumé disponible.

Résumé

In a first study, we used a predictive method to identify immunogenic HLA-B7 restricted peptides derived from telomerase. Identified-peptides were validated in vivo in HLA-B7 transgenic mice, and in vitro in normal donors and cancer patients. In addition, peptide-specific CTL lines were able to kill various tumor cell lines expressing telomerase, in HLA-B7 restricted manner. In a second study, we analysed mechanisms which may explain the efficacy of the non toxic B subunit Shiga of toxin (STxB) used as an antigen delivery system. (STxB) targets in vivo antigen to dendritic cells (DC) and induces specific CD8+ T cell response. We also found a dramatic synergy between alpha-galactosylceramide (-GalCer) and STxB based vaccine leading to potent and long lasting CD8+T cell response with the use of very low dose of antigen. Vaccines combining STxB and -GalCer were efficient to break tolerance against self antigen, to induce anti-viral immunity and tumor protection.