Conception, synthèse et évaluation biologique de nouveaux ligands alkylants de l'ADN à visée anticancéreuse en séries pyrano[2',3':7,8]quino[2,3-b]quinoxalin-12(5H)-one et pyrano[2,3-h]pyrazino[2,3-b]quinolin-10(5h)-one

Design, synthesis and biological evaluation of new DNA alkylating ligands in the pyrano [2',3':7,8]quino[2,3-b]quinoxalin-12(5H)-one and pyrano[2,3-h]pyrazino[2,3-b]quinolin-10(5H)-one series

• Auteur / Autrice : Rodrigue Yougnia
• Direction : Sylvie Michel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Paris 5
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale du Médicament (....-2009 ; Paris)
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université Paris Descartes. Faculté de pharmacie de Paris (....-2019)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Anticancéreux

Acronine

Mots clés libres

Benzo[b]acronycine

Benzo[b]naphtyridine

Pyrano[2,3-h]pyrazino[2,3-b]quinolin-10(5h)-one

Résumé

L’objet de ce travail est l’obtention d’aza-analogues de séries acronycine ou benzo[b]acronycine. Ces composés présentent deux azotes en para introduits soit sur le cycle A de l’acronycine ou sur le cycle B de la benzo[b]acronycine. Une série pyrano[2’,3’:7,8]quino[2,3-b]quinoxalin-12(5H)-one et une série pyrano[2,3-h]pyrazino[2,3-b]quinolin-10(5H)-one ont ainsi été préparées. L’activité cytotoxique, in vitro des différents composés ainsi préparés a été évaluée sur cellules leucémiques murines L1210 et tumeur solide humaine (carcinome épidermoïde buccal KB-3-1). Certains composés se sont révélés particulièrement prometteurs et les plus actifs ont été sélectionnés pour faire l’objet d’essais in vivo chez la souris. C’est notamment le cas de la (±)-cis-1,2-diacétoxy-6-méthoxy-3,3,14-triméthyl-1,2,3,14-tétrahydro-7H-pyrano[2’,3':7,8]quino[2,3-b]quinoxalin-7-one qui présente une cytotoxicité tout à fait comparable à celle du S23906-1 qui a fait l’objet d’un essai clinique de phase I.

The purpose of this work is the synthesis of aza-analogues in the acronycine and benzo[b]acronycine series. Two nitrogen atoms in para positions are located in the A cycle of acronycine or in the B cycle of the benzo[b]acronycine. Accordingly, various compounds belonging to the pyrano[2',3':7,8]quino[2,3-b]quinoxalin-12(5H)-one and pyrano[2,3-h]pyrazino[2,3-b]quinolin-10(5H)-one were prepared. The cytotoxic activity of the novel compounds was evaluated against murine leukemic L1210 and human carcinoma KB-3-1 cells in vitro. The most active compounds were selected for in vivo trials. The cytotoxic and antitumor properties of (±)-cis-1,2-diacetoxy-6-methoxy-3,3,14-trimethyl-1,2,3,14-tetrahydro-7H-pyrano[2',3':7,8]quino[2,3-b]quinoxalin-7-one were similar to those of S23906-1 which recently underwent phase I clinical trials.