Dimérisation du domaine transmembranaire des récepteurs de la famille ErbB/HER : étude par simulations de dynamique moléculaire

par Oumarou Samna Soumana

Thèse de doctorat en Biophysique moléculaire

Sous la direction de Monique Genest.

Soutenue en 2007

à Orléans .

mots clés

• Tyrosine kinases
• Récepteurs cellulaires
• Dynamique moléculaire
• Simulation, Méthodes de

Résumé

Les protéines ErbB/HER appartiennent à la famille des récepteurs à activité tyrosine kinase (RTK). Ces récepteurs participent à un réseau complexe d’interactions à la surface de la cellule et contrôlent la prolifération et la différenciation cellulaire. Cette famille de 4 membres (ErbB1/EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4) forme des homodimères et/ou des hétérodimères après fixation du ligand. La dérégulation de ce réseau d’interactions est associée à de nombreux cancers humains. Le domaine transmembranaire joue un rôle dans la fonction de ces récepteurs et l’implication des motifs de type GxxxG dans les processus d’association suscite un intérêt particulier. Des études expérimentales montrent une corrélation entre la hiérarchie des interactions des récepteurs entiers et celle des domaines transmembranaires. Une méthode théorique de recherche de modèles d’association des hétérodimères a été développée permettant de quantifier les interactions entre les domaines membranaires et de définir le rôle des motifs dans l’association. Des simulations de dynamique moléculaire effectuées sur l’ensemble des modèles montrent une préférence d’association gauche des hélices. Les petits résidus appartenant aux motifs de dimérisation sont présents à l’interface des deux hélices. Nos études montrent que les domaines transmembranaires participent à la spécificité et à la sélectivité des récepteurs dans les processus de dimérisation.

Titre traduit

ErbB/HER receptor family transmembrane domains dimerization : study by molecular dynamics simulations

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