Rôle des MAP kinases ERK1/2 et du stress oxydant dans la perturbation de l'homéostasie épidermique par les pesticides organochlorés
par Sébastien Anthérieu
Thèse de doctorat en Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Sous la direction de Roger Rahmani.
Soutenue en 2007
à Nice , dans le cadre de École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Sophia Antipolis, Alpes-Maritimes) .
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Résumé
Les pesticides organochlorés (OC) constituent une véritable source d’inquiétude en santé humaine, du fait de leur persistance dans l’environnement, de leur bio-accumulation et leurs effets potentiellement cancérogènes. L’objectif de ces travaux a été de caractériser les impacts toxicologiques de ces molécules sur keratinocytes humains. Nos travaux ont d’abord montré que les OC activent des voies-clé de la transduction du signal : les cascades MAP kinases ERK ½ et JNK impliquées dans la survie, le stress et la mort cellulaires. En outre, les OC génèrent des espèces oxygénées réactives (ROS) qui jouent un rôle critique dans la phosphorylation prolongée d’ERK ½ au niveau nucléaire. Cette dernière mène à une inhibition de la prolifération cellulaire. La génération de ROS par l’endosulfan cause également des dommages à l’ADN dans les kératinocytes, et cet OC inhibe l’apoptose via un mécanisme ROS-indépendant. Par ailleurs, les effets de l’endosulfan sur la différenciation ont été étudiés par une approche transcriptomique : nous mettons en évidence des perturbations au niveau des gènes impliqués dans l’adhésion cellulaire et l’organisation du cytosquelette (actine, tubuline, kératines 1&4, involucrine), la prolifération et la mort (cycline B, TRAIL), ainsi que la signalisation cellulaires (MKP3, JNK2), suggérant une inhibition des voies de différenciation des keratinocytes. Ces travaux démontrent que l’endosulfan est mutagène et est responsable d’une perturbation de la régulation des voies MAP Kinases, et par conséquent de l’homéostasie épidermique. Cette altération peut empêcher l’élimination des cellules endommagées et ainsi contribuer aux processus de cancérogénèse.
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Titre traduit
Role of MAP kinases ERK1/2 and oxidative stress in epidermal homeostasis perturbation by the organochlorine pesticides
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Résumé
Organochlorine pesticides (OC) constitute a major health concern because of their prolonged persistence in the environment, bioaccumulation through the food chain, and potential carcinogen effects in humans. The aim of the current study was to investigate the toxicological effects of OCs on human keratinocytes. First, our works showed that OC induced the ERK ½ and JNK signalling pathways implied in cellular survival, stress and death. Moreover, OC induced the production of reactive oxygen species (ROS), which played a critical role in the sustained ERK ½ phosphorylation in the nucleus. Under sustained ERK ½ activation, cell growth was decreased and we observed a reduction of cyclins A, B1 and D expression. This study demonstrates that the ROS generation by endosulfan is implied in the production of DNA strand breaks in HaCaT cells, and that this compound inhibits apoptosis via a ROS-independent mechanism. Furthermore, the impacts of endosulfan on epidermal differentiation processes were studied through a transcriptomic approach. The results showed transcriptional perturbations of genes proliferation and death (cyclin B1, TRAIL), as well as in signalling transduction pathways (MKP3, JNK2). They support that endosulfan is mutagenic and is responsible of perturbations of the MAP kinases pathways regulation, and consequently epidermal homeostasis. These alterations could contribute to mutant cell survival and therefore have possible carcinogenic effects.
