Modulation fonctionnelle de deux cibles des antidépresseurs, le transporteur de la sérotonine et le récepteur 5-HT2c : rôles respectifs de la NO-synthase neuronale et des agonistes inverses

par Benjamin Chanrion

Thèse de doctorat en Biologie - Santé. Neuroscience

Sous la direction de Philippe Marin.

Soutenue en 2007

à Montpellier 1 , en partenariat avec Université de Montpellier I. Faculté de médecine (autre partenaire) .

mots clés

• Antidépresseurs
• Sérotonine -- Récepteurs
• Sérotonine -- Agonistes
• NO-synthase
• Protéomique
• Antidépresseurs
• Transporteurs de la sérotonine
• Récepteur de la sérotonine de type 5-HT2C
• Agonistes des récepteurs de la sérotonine
• Nitric oxide synthase type I
• Protéomique

Résumé

Cette thèse, focalisée sur deux cibles sérotinergiques majeures des antidépresseurs, le récepteur 5-HT2c et le transporteur de la sérotonine (SERT), a eu un double objectif : 1) mieux comprendre les mécanismes d'action de différentes classes d'antidépresseurs sur le récepteur 5-HT2c ; 2) identifier de nouveaux partenaires protéiques du SERT grâce à une approche protéomique et caractériser leur rôle sur l'activité du transporteur. J'ai démontré que si de nombreux antidépresseurs, incluant des tricycliques, les dérivés du mCPP et les inhibiteurs spécifiques de la recapture de la sérotonine sont des antagonistes neutres du récepteur 5-HT2c, les tétracycliques, comme la miansérine et la mirtazapine, ont une activité agoniste inverse vis-à-vis des récepteurs 5-HT2c constitutivement actifs. De plus, un traitement chronique aux agonistes inverses, mais pas aux antagonistes neutres, induit une redistribution des récepteurs 5-HT2c vers la membrane plasmique, qui s'accompagne d'une augmentation de leur activité fonctionnelle. Grâce à une approche protéomique, j'ai identifié de nouveaux partenaires du domaine C-terminal du SERT. Ceux-ci incluent la NO-synthase neuronale (nNOS). J'ai démontré que l'interaction physique entre le SERT et la nNOS était à l'origine d'une régulation réciproque de leur activité fonctionnelle : elle inhibe le trafic du SERT vers la membrane plasmique et la recapture de sérotonine ; elle permet l'activation de la nNOS associée au SERT lors de la recapture de sérotonine, révélant un des premiers mécanismes de signalisation impliquant non pas un récepteur, mais un transporteur.

Titre traduit

Functional modulation of two antidepressant targets, the serotonin transporter and the 5-HT2c receptor : respective roles of neuronal nitric oxide synthase and inverse agonists

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