Nouvelle voie de synthèse de systèmes pipérazines de type phthalascidine

par Sylvain Aubry

Thèse de doctorat en Chimie

Sous la direction de Marc Lemaire.

Soutenue en 2007

à Lyon 1 .

mots clés

• Pipérazine
• Anticancéreux
• Oxydation
• Quinoléine

Résumé

Nous nous sommes tout d’abord familiarisé à la synthèse de tétrahydroisoquinoléines incorporant des structures hétérocycliques. Cette méthode a été adaptée à la préparation d’intermédiaires synthétiques de type (1,3’)-bis-tétrahydroisoquinoléines. Ces composés ont servi de plateforme à la synthèse des pipérazines polycycliques recherchées. Les propriétés biologiques de ces composés ont été étudiées par le biais d’une collaboration avec le « Centre for Molecular Drug Design » de l’Université de Salford (Grande-Bretagne) sous la supervision du Professeure Sylvie Ducki. Pour la synthèse de dérivés des ecteinascidines, nous avons également étudié une nouvelle méthode de fonctionnalisation des positions benzyliques afin d’incorporer des fonctions soufrées nécessaires à la construction de ces alcaloïdes. Cette méthode a été développée sur un substrat modèle obtenu à partir de la L-DOPA par Substitution Nucléophile Oxydante (SNOx) en présence du réactif 1,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone. Enfin, nous avons réalisé la synthèse de précurseurs hautement fonctionnalisés nécessaires à la synthèse des phthalascidines. La synthèse de précurseurs de type -amino-alcool a été réalisée à partir de deux composés aromatiques commerciaux : le sésamol et le 3-méthylcathécol. Ces intermédiaires ont été envigagés dans la séquence réactionnelle mise au point préalablement et permettant d’accéder à la phthalascidine 650

Titre traduit

New synthetic approach to phthalascidin piperazine systems

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Résumé

This manuscript describes the synthesis and the biological evaluation of tetrahydroisoquinolines, (1,3’)-bis-tetrahydroisoquinolines and polycyclic piperazine systems contained in the ecteinascidin and phthalascidin families. Firstly, we studied the synthesis of tetrahydroisoquinolines incorporating heterocyclic structures in order to apply this method to the synthesis of (1,3’)-bis-tetrahydroisoquinolines as synthetic intermediates of polycyclic piperazine systems. The inhibition of cancer cell proliferation and the mode of action of these compounds were assessed in collaboration with the “Centre for Molecular Drug Design” (University of Salford, United Kingdom) under the supervision of Professor Sylvie Ducki. Secondly, we considered a new synthetic approach concerning the synthesis of ecteinascidin derivatives through the exploration of the oxidative nucleophilic substitution of benzylic position. This method was developed from a L-DOPA derivative by substitution of benzylic position in presence of the oxidizing agent 1,3-dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone. Finally, with promising biological evaluation results, we realized the synthesis of fully functionalized -amino-alcool as synthetic precursors for the preparation of phthalascidin analogues from two available commercial compounds in order to assess the biological properties of our compounds