Étude de l'apoptose dans deux modèles murins : (i) excès d'apoptose dans les azoospermies chez l'homme et dans un modèle d'arrêt de la spermatogenèse chez le rat et (ii) défaut dans l'adénocarcinome du rectum de patients mauvais répondeurs à la radiothérapie

par Souheila Amara-Benmerabet

Thèse de doctorat en Biochimie

Sous la direction de Claire Mauduit.

Soutenue en 2007

à Lyon 1 .

mots clés

• Azoospermie
• Spermatogenèse
• Caspases

Résumé

Apoptosis is a programmed cell death process useful for the development and the survival of organisms. Alteration in this process induces several human diseases such as cancer when apoptosis is decreased and diseases characterized by a loss of function when apoptosis is increase. We focuses our work on the study of alterations of the executor step of apoptosis through three families of molecules : (i) effector caspases (-3, -6 and -7) that induced cell death ; (ii) inhibitor of apoptosis proteins (IAPs) that inhibit caspase activation or action and (iii) IAPs inhibitors such as Smac/DIABLO. We studied increased apotosis in human azoospermia and a model of induced testicular germ cell death by glycol ether (EGME), ionizing radiations or platinum derivative (oxaliplatin) administration. We studied decrease apoptosis in biopsies of rectal adenocarcinoma from patients radiosensitive or radioresistant. Moreover, we tried to manipulate a model of radiosensitive and radioresitant cell lines to overcome the resistance to apoptotic in the radioresistant cell line

Titre traduit

Study of apoptosis in two models : (i) increased apoptosis in azoospermia in men and in induced spermatogenesis arrest in rat and (ii) decreases apoptosis in rectal carcinoma in bad responder to radiotherapy

Résumé

L'apoptose est le processus de mort cellulaire programmée, nécessaire au développement et à la survie des organismes. La destabilisation de ce processus provoque différentes pathologies humaines comme le cancer quand le processus fait défaut ou bien des pathologies de perte cellulaire associée à une perte de fonction quand le processus est en excès. Nous nous sommes concentrés sur l'étude des modifications de la phase exécutrice de l'apoptose à travers trois familles de molécules (i) les caspases effectrices (-3, -6 et -7) qui sont responsables de la mort des cellules ; (ii) les inhibiteurs d'apoptose (IAPs) qui inhibent l'activation ou l'action des caspases ; (iii) les inhibiteurs d'IAPs représentés par Smac/DIABLO. Nous avons étudié le processus d'excès d'apoptose dans le testicule humain pathologique (azoospermie) et dans deux modèles expérimentaux où nous avons induit l'apoptose des cellules germinales testiculaires (par un éther de glycol, par utilisation de radio-chimiothérapies). Nous avons étudié le processus de défaut d'apoptose un modèle de carcinogenèse (adénocarcinome rectal) présentant une résistance à la radiothérapie, nous avons cherché à modifier la cascade apoptotique pour lever cette résistance