Régulation du gène Abcd2 de rat dans le cadre d’une thérapie pharmacologique de l’Adrénoleucodystrophie liée au chromosome X

par Sabrina Leclercq

Thèse de doctorat en Biochimie. Biologie moléculaire et cellulaire

Sous la direction de Stéphane Savary.

Soutenue en 2007

à Dijon .

mots clés

• Adrénoleucodystrophie
• Maladies péroxysomiales

Résumé

L’X-ALD est une maladie neurodégénérative progressive due à des mutations du gène ABCD1 qui code l’hémi-transporteur ABC peroxysomal ALDP. L’ALDRP, codé par le gène ABCD2, est son plus proche homologue et présente une redondance fonctionnelle partielle qui permet d’envisager une thérapie pharmacologique ciblée de l’X-ALD. Nous avons montré que le niveau basal d’Abcd2 est plus important dans le foie de rats femelles que dans celui des rats mâles. Sa régulation semble impliquer un demi-site PRE présent dans la partie 5’UTR du promoteur Abcd2, en présence de progestérone et de son récepteur. Par ailleurs, le niveau d’expression relatif d’Abcd2, d’Abcd3 et d’Abcd4 est plus important dans le foie de rats mâles soumis à un régime carencé en acide α-linolénique en comparaison au régime contenant cet acide. C’est l’inverse pour le niveau relatif d’expression d’Abcd1 dans le foie de ces rats.

Titre traduit

Regulation of the rat Abcd2 gene as part of pharmacologic therapy for X-linked adrenoleukodystrophy

Résumé

X-ALD is a neurodegenerative disorder caused by mutations in the ABCD1 gene which encodes a peroxisomal ABC half-transporter called ALDP. ALDRP, encoded by ABCD2, is the closest homolog of ALDP and displays a partial functional redundancy, when overexpressed, and is considered as a potential therapeutic target for X-ALD. In this work, we show that the Abcd2 basal expression is more important in female rat liver than in male. This regulation may involve the PRE half-site present in the Abcd2 5’UTR promoter, progesterone and its receptor. Moreover, the Abcd2, Abcd3 and Abcd4 relative expression is more important in male rat liver fed a diet without α-linolenic acid than in male rat liver fed a diet containing this fatty acid. On the contrary, Abcd1 relative expression is more important in the liver of male rat fed a diet containing α-linolenic acid than a diet without α-linolenic acid.