Impact des marqueurs de l'apoptose sur la progression tumorale et la réponse aux traitements dans les cancers du sein

par Frédérique Vegran

Thèse de doctorat en Médecine. Biochimie, biologie cellulaire et moléculaire

Sous la direction de Sarab Lizard-Nacol.

Soutenue en 2007

à Dijon .

mots clés

• Cancer du sein
• Apoptose
• Survivine
• Épissage alternatif
• Caspase-3

Résumé

Pour contourner le problème de chimiorésistance cancers du sein, il faut mettre en évidence de nouveaux marqueurs. Ainsi les gènes impliqués dans l’apoptose pourraient servir de marqueurs prédictifs. Notre étude, portant sur la survivine, la caspase-3 et leurs transcrits alternatifs a monté que la survivine-2B pourraient servir de marqueur prédictif et la survivine-3B de marqueur pronostic. Nous montrons également que l’expression des transcrits anti apoptotiques la survivine est régulée par p53. Par ailleurs, un site GATA-1 formé la présence d’un polymorphisme dans le promoteur de la survivine semble induire sa surexpression. Nos résultats indiquent que la survivine-3B pourrait inhiber la voie de récepteurs de mort et que la caspase-3s a une fonction fortement anti-apoptotique par interaction avec la caspase-3 après un stimulus apoptotique. L’ensemble de ces données met l’accent sur le rôle majeur des transcrits alternatifs des gènes de l’apoptose dans la réponse des cancers du sein à la chimiothérapie. Ils permettent d’envisager ces protéines comme de nouvelles cibles thérapeutiques.

Titre traduit

Impact of apoptosis markers in tumor progression and treatment response of breast cancer

Résumé

To avoid chemoresistance of breast cancers, prognosis and predictive markers are required. Apoptosis is highly involved in treatment response, that is why apoptosis genes could become predictive markers. Our study, dealing with survivin, caspase-3, and their alternative splice variants shows that survivin-2B could be a predictive marker and survivin-3B a prognosis marker. We also show that survivin and its anti-apoptotic variant over-expression could be linked to p53 mutations. Moreover, a polymorphism in survivin promoter induces a GATA-1 binding site able to overexpress survivin. Our results showed that survivin-3B could inhibit death receptors pathway and that caspase-3s is strongly anti-apoptotic by interaction of caspase-3 after an apoptotic stimulus. This work shows the major role of alternative splice variants of apoptosis genes in breast cancer response and strongly supports that these proteins as new therapeutic targets.