Architecture fonctionnelle des réseaux neuronaux impliqués dans la nociception méningée : approche expérimentale chez le rat

par Rodrigo Noseda Ronco

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Luis Villanueva.

Soutenue en 2007

à Clermont-Ferrand 1 .

mots clés

• Céphalée -- Thèses et écrits académiques
• Douleur -- Thèses et écrits académiques
• Neuroanatomie -- Thèses et écrits académiques
• Expérimentation animale -- Thèses et écrits académiques
• Électrophysiologie -- Thèses et écrits académiques

Résumé

Les céphalées constituent un problème de santé majeur. Les mécanismes neurobiologiques à l'origine de la douleur migraineuse sont méconnus. Des études pré-cliniques et cliniques ont montré une cascade d'événements qui se produisent lors de la crise migraineuse, impliquant les phénomènes de sensibilisation méningée et centrale. Dans le système nerveux central, les neurones trigémino-vasculaires des premiers segments cervicaux et du noyau caudal du trijumeau (Sp5C) véhiculent les messages nociceptifs issus des méninges vers des régions supramédullaires. L'objectif principal de cette thèse a été d'étudier chez le rat, l'architecture fonctionnelle des circuits neuronaux centraux impliqués dans la nociception méningée. Dans un premier temps, nous avons mis en évidence un réseau neuronal très étendu, issu des neurones trigémino-vasculaires du Sp5C. Ce réseau constitue le maillon central sous-tendant la perception de la douleur et des nombreux symptômes qui accompagnent les céphalées. Les noyaux trigéminaux caudal, oral et principal, le noyau du faisceau solitaire, l'aire parabrachiale, la substance grise périacqueducale, ainsi que les noyaux thalamiques du groupe postérieur et ventrobasal sont densément innervés par le Sp5C. Quelques régions du tronc cérébral innervées par le Sp5C sont en relation étroite avec la peptide CGRP et le récepteur à la sérotonine 5HT1D, deux molécules impliquées dans les mécanismes des migraines. L'hypothalamus semble jouer un rôle important dans les céphalées trigéminales autonomiques. Ces céphalées sont caractérisées par des douleurs unilatérales extrêmement sévères, associées à plusieurs symptômes d'origine autonomique dans le territoire oculo-facial. Nous avons tracé les connexions des réseaux hypothalamiques qui seraient en mesure de moduler directement l'activité des neurônes du Sp5C. La région capsulaire dorsomédiale, ventrale et postérieur du noyau hypotalamique paraventriculaire (PVN) projette de manière précise et dense sur la couche I et II externe du Sp5C. Ces projections sont en relation étroite avec des récepteurs à la sérotonine 5HT1D et la neuropeptide CGRP. Cette même région hypothalamique projette sur d'autres régions qui participent à la modulation de la nociception méningée et des activités autonomiques. On a proposé que la dépression corticale envahissante (CSD) jouerait un rôle clé dans le déclenchement des migraines et dans la sensibilisation des nocicepteurs méningés. Afin d'étudier la corrélation entre l'excitabilité corticale et la nociception méningée nous avons étudié l'organisation des réseaux cortico-trijumeaux. L'innervation du Sp5C est strictement latéralisée et issue principalement des cortex somatosensoriel primaire (SI) et insulaire (INS). Le cortex S1 innerve les couches profondes tandis que l'INS innerve seulement les couches superficielles du Sp5C, ces deux régions contiennent l'ensemble des neurones niciceptifs trigémino-vasculaires. Il existe une relation étroite entre les projections du cortex insulaire sur le Sp5C, le récepteur à la sérotonine 5HT et le peptide CGRP, et une absence de la relation pour le cortex S1. Enfin, l'induction de la CSD dans le cortex S1 provoque une inhibition simultanée des réponses tactiles cutanées et nociceptives méningées des neurones Sp5C. En revanche, une facilitation sélective des réponses nociceptives méningées est provoquée lors de la manipulation du cortex insulaire. Cette étude renforce l'hypothèse selon laquelle la CSD serait en mesure d'interagir spécifiquement avec des mécanismes endogènes de modulation à l'origine du déclenchement de la céphalée migraineuse. En conclusion, ce travail souligne l'intérêt des études consacrées à l'élucidation de l'architecture fonctionnelle des réseaux nociceptifs méningés, afin de mieux comprendre le mécanismes à l'origine des céphalées.

Titre traduit

Functional architecture of neuronal networks involved in meningeal nociceptive processing in the rat

Résumé

Migraine remains a public health problem of great impact on both the patients life and society. The neurobiological mechanisms at the origin of migraine pain are largely unknown. Clinical and pre-clinical studies have shown the participation of cerebrovascular mechanisms during a migraine attack. In the central nervous system, trigemino-vascular neurons located in the upper cervical and in the medullary dorsal horns (Sp5C), convery meningeal nociceptive information to the central nervous system (CNS). The aim of this study was to analyze the organization of CNS networks involved in the processing of meningeal nociception in the rat. First, we have shown the existence of a widespread neuronal network of afferents from trigemino-vascular neurons of Sp5C. This network is the central substrate involved in the processing of inpus that elicit headache pain perception and concomitant reactions. Intratrigeminal connections were observed in the contralateral Sp5C and in the ipsilateral trigeminal nuclei oralis and principalis. Sp5C neurons projected to several brainstem regions, including the commissural subnucleus of the solitary tract, superior salivatory nucleus, lateral periaqueductal gray matter, inferior colliculus and parabrachial nuclei. Trigeminothalamic afferents were restricted to the posterior group and ventroposteromedial thalamic nuclei. Some of these brainstemregions are topographically intermingled with CGRP and serotonin (5HT1d) receptor labeled afferents. The hypothalamus seems to play an important role in trigeminal autonomic cephalalgias. These headaches are characterized by an extremely severe unilateral pain associated with ocular and facial autonomic symptoms. Nevertheless, the neuronal networks and mechanisms underlying such kind of headaches are not well elucidated. We investigated the hypothalamic networks that modulate directly trigeminovascular neurons. The dorsomedial capsular, ventral and posterior subnuclei of the paraventricular hypothalamic nucleus project densely and precisely to laminas I and outer II of the Sp5C. These projections are topographically intermingled with CGRP and 5HT1D receptor labeled primary afferents. These hypothalamic regions project to other CNS regions involved in descending modulation of meningeal nociception and autonomic outflow. Preclinical and clinical studies suggest that Cortical Spreading Depression (CSD) plays a key role in the triggering of migraine and in the sensitization of meningeal nociceptors. However, the circuitry and the mechanisms underlying such phenomena are still largely unknown. The aim of this study was to investigate the correlation between cortical excitability and meningeal nociception by studying the organization of cortical projections to the Sp5C, their relationship with 5HT1D or CGRP and the effects of corticofugal modulation on Sp5C neurons. Cortical neurons projecting to the Sp5C were confined to the contralateral layer V of the primary somatosensory (S1) and posterior insular (INS) cortices. Corticofugal projections from S1 terminate deeper, in laminas III-V, whereas those from INS terminate precisely in the superficial layers. Corticotrigeminal axons from INS are intermingled with both 5HT1D and CGRP afferents within laminas I and outer II. CSD elicited within S1 inhibited both tactile- and Aδ/C fibers meningeal-evoked activities of Sp5C neurons. In contrast, only facilitation of meningeal-evoked responses occurred following CSD within INS. Our study suggest that CSD is able to specifically interact with endogenous corticofugal mechanisms at the origin of migraine. In conclusion, our work illustrates the relevance of anatomo-functional approaches with the aim to elucidate the functional architecture of CNS nociceptive networks involved the triggering and the modulation of primary headaches.