Rôle de la cycline D1 dans la physiopathologie du lymphome à cellules du manteau et du myélome multiple

Role of cyclin D1 in the pathophysiology of mutiple myeloma and mantle cell lymphoma

• Auteur / Autrice : Mikaël Roussel
• Direction : Brigitte Sola
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance en 2007
• Etablissement(s) : Caen

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cyclines

Myélome multiple

Lymphomes malins non hodgkiniens

Leucémie chronique

Mots clés libres

Lymphome à cellules du manteau

Résumé

La cycline D1 est une protéine impliquée dans la régulation du cycle cellulaire et la transcription. Elle est exprimée dans certaines hémopathies lymphoïdes B : myélome multiple (MM), lymphome à cellule du manteau (MCL) et leucémie à tricholeucocytes (HCL) alors que les lymphocytes B ne l’expriment pas physiologiquement. La cycline D1 est codée par CCND1 et transcrite par épissage alternatif en deux formes (a et b). Les protéines cycline D1a et b diffèrent au niveau d’une région impliquée dans la dégradation des protéines et la localisation subcellulaire. Nous avons étudié l’expression des transcrits et protéines de la cycline D1 dans trois hémopathies B (MM, MCL et HCL). La cycline D1b est principalement présente dans le MCL et rarement dans le MM. Le taux de transcrit a est supérieur au taux de transcrit b. Les deux isoformes ont des demi-vies comparables et sont présentes dans le noyau et le cytoplasme. La cycline D1b ne possède pas les propriétés (stabilité, localisation) associée à son potentiel oncogénique. Elle ne semble donc pas jouer un rôle prépondérant dans la physiopathologie du MM et du MCL. Afin de caractériser le mécanisme d’action de la cycline D1a, nous avons transduit cette protéine dans des lignées cellulaires de MM et de lymphomes n’exprimant pas de cycline D1 endogène et représentant des niveaux de différenciation différents. La transduction de la protéine exogène entraîne une augmentation de la prolifération dans des lignées lymphoïdes pro-B (NALM-6, 697), et un blocage du cycle cellulaire dans des lignées B (RAMOS) et de MM (OPM2, LP1). Ce dernier effet est observé après transduction des cellules par une protéine cycline D1 mutée (K112E). Ceci est en faveur d’un effet indépendant de la phosphorylation de pRb. Cet effet pourrait passer par l’activation de la liaison à l’ADN des sous-unités p65 et c-Rel de NF-kappaB. Parmi les perspectives de ce travail, il faudra rechercher de nouveaux partenaires ou cibles transcriptionnelles de la cycline D1.

Cyclin D1 is a protein involved in cell cycle regulation and transcription. It is expressed in some hematological B lymphoid neoplasms: multiple myeloma (MM), mantle cell lymphoma (MCL) and hairy cell leukemia (HCL), but not in B cells. Cyclin D1 is encoded by CCND1 gene and transcribed by alternative splicing in two forms (a and b). The proteins cyclin D1a and b differ in the N-terminal region involved in degradation and subcellular localization. We studied the expression of cyclin D1 RNA and protein in three B hemopathiesl (MM, MCL and HCL). Cyclin D1b is mainly present in MCL and rarely in MM. The rate of transcript a is higher than transcript b. The half-life of both isoforms is similar and both proteins are present in nucleus and cytoplasm. Cyclin D1b has not the properties (stability, localization) associated with its tumorigenic potential. Thus, cyclin D1b does not appear to play a role in the pathophysiology of MM and MCL. To characterize the mechanisms of action of cyclin D1a, we transduced the protein in various MM and lymphoma cell lines with no endogenous cyclin D1 and representative of various levels of differentiation. Transduction of exogenous cyclin D1 leads to an increase of proliferation rate of pro-B cell lines (NALM-6, 697) and a block of cell cycle in B cell line (RAMOS) and MM cell lines (OPM2, LP1). The latter effect is also observed after transduction of cells with a mutated cyclin D1 protein (K112E). This argue for an effect independent of the phosphorylation of pRb. This effect could be mediated by the activation of the DNA binding subunit p65 and c-Rel of NF-kappaB. In the future, we have to look for new binding partners or transcriptional targets of cyclin D1.