Développement de nouveaux traceurs pour l'imagerie médicale TEP : vectorisation de la MIBG, inhibiteur de l'acétylcholinestérase, ligand spécifique des récepteurs aux opiacés µ

par Fabienne Gourand

Thèse de doctorat en Chimie organique, minérale, industrielle

Sous la direction de Louisa Barré.

Soutenue en 2007

à Caen .

mots clés

• Métaiodobenzylguanidine
• Tomographie par émission
• Carbone -- Isotopes
• Système nerveux central
• Alzheimer, Maladie d'
• Acétylcholinestérase -- Inhibiteurs
• Opiacés -- Récepteurs

Résumé

Dans le cadre du développement de radioligands pour la Tomographie par Emission de Positons (TEP), nous avons réalisé la synthèse et la radiosynthèse de molécules afin d’étudier leur comportement in vivo. La métaiodobenzylguanidine (MIBG), traceur spécifique des phénomènes de recapture et de stockage de la noradrénaline, ne franchit pas la barrière hématoencéphalique (BHE). Pour vectoriser la MIBG au niveau du système nerveux central (SNC), nous avons utilisé le système de libération chimique de type dihydroquinoléine / sel de quinoléinium développé par Bodor et coll. Les études réalisées chez le petit animal ont montré le passage d’un « vecteur » de type 1,4-dihydroquinoléine [11C]3 au travers de la BHE. Ces résultats nous conduit à réaliser la synthèse et la radiosynthèse au carbone-11 de l’ensemble « vecteur-MIBG » 7 afin d’étudier son comportement in vivo. Par analogie avec le principe de vectorisation de la MIBG et dans le cadre de la maladie d’ Alzheimer, un concept de bioprécurseur / principe actif a conduit à la synthèse et à l’évaluation de l’activité anticholinestérasique du couple redox dihydroquinoléine / sel de quinoléinium (18/17). Pour visualiser les régions riches en acétylcholinestérase, le radiomarquage au carbone-11 de la 1,4-dihydroquinoléine [11C]18 a été réalisé afin d’étudier sa biodistribution cérébrale. Le rémifentanil est un agoniste sélectif des récepteurs aux opiacés de type mu. Nous avons réalisé la radiosynthèse au carbone-11 du [11C]rémifentanil et en parallèle, nous avons développé des analogues fluorés 27b et 27c. Ces derniers ont été testés in vitro afin de déterminer leurs affinités et sélectivités pour les récepteurs opiacés de type mu.

Titre traduit

Development of new tracers for PET : Delivery system of MIBG, Acetylcholinesterase inhibitor, Specific ligand for µ-opioid receptors

Résumé

In order to develop radioligands for the Positron Emission Tomography (PET), we undertook the synthesis and radiosynthesis of compounds for in vivo studies. The metaiodobenzylguanidine (MIBG) is a tracer of the norepinephrine uptake and storage and doesn’t cross the blood-brain barrier (BBB). Bodor and coll. Have developed a chemical delivery system based on a dihydroquinoline / quaternary quinolinium salt redox system. This system was applied for the delivery of MIBG to the central nervous system (CNS). A 1,4-dihydroquinoline, chosen as a model for chemical carrier, has been labelled with carbon-11 and the in vivo results showed that this carrier crosses the BBB. The synthesis and the radiosynthesis with carbon-11 of “carrier-MIBG” 7 were performed for in vivo studies. A strategy based on the concept bioprecursor / drug, analogue to chemical delivery system of MIBG, has led to the synthesis and evaluation of the anticholinesterasic activity of dihydroquinoline / quinolinium salt (18/17). In order to visualize acetylcholinesterase cerebral distribution in Alzheimer’s disease, the radiosynthesis of 1,4-dihydroquinoléine [11C]18 was performed for in vivo studies. Remifentanil is a mu opioid receptor ligand. The aim of this study was to label with carbon-11 the remifentanil and to develop fluorinated analogues 27b and 27c. These molecules were evaluated in vitro to determine their affinities and selectivities towards mu opioid receptors.