Synthèse énantiosélective de 2-oxopipérazines potentiellement chélatrices du fer
par Claiton Leoneti-Lencina
Thèse de doctorat en Chimie fine. Chimie thérapeutique
Sous la direction de Pascal Sonnet.
Soutenue en 2007
à Amiens .
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Résumé
Ce travail de recherche a pour objectif la synthèse énantiosélective de 2-oxopipérazines 3-substituées et des dimères correspondants, molécules potentiellement chélatrices du fer. Trois voies synthétiques différentes, partant d’une matière commune, pour la synthèse du noyau 2-oxopipérazine, ont été mises au point. La réaction clé de la première approche est la réduction de la fonction amide, en passant pour un dérivé thioamide. La deuxième stratégie repose sur la fermeture du noyau pipérazinone par une réaction de N-N-dialkylation au moyen d’un diélectrophile. Cette réaction est possible grâce à l’utilisation d’un groupement Nosyle jouant les rôles de groupements protecteur et activateur. La troisième voie est une réaction d’oxydation régiosélective du noyau pipérazine à l’aide d’oxyde de ruthénium pour former le noyau 2-oxopipérazine. La deuxième partie de ces travaux s’intéresse à la synthèse de deux diastéréoisomères précurseurs du dimère de pipérazinone potentiellement chélateur du fer. La stratégie choisie permet de contrôler la configuration absolue de deux carbones asymétriques. Celle du premier carbone asymétrique repose sur l’alkylation diastéréosélective en C-3 1-(2’-hydroxyéthyl, 3’-benzyloxyméthyl)-2-oxopipérazine, R ou S au choix, des pipérazinones précédemment décrites à l’aide d’un auxiliaire chiral, greffé en N1, portant un carbone asymétrique. Le contrôle de la configuration absolue de ce second centre d’asymétrie est basé sur le choix de la configuration absolue des carbones asymétriques des acides aminés de départ utilisés dans les trois méthodes développées dans la première partie de cette thèse. La troisième partie de ces travaux décrit la synthèse d’un dimère de pipérazinone à l’aide d’une réaction de métathèse entre deux diastéréoisomères pipéraziniques. L’intérêt de cette nouvelle classe de molécules réside dans leurs propriétés potentiellement chélatrices du fer pouvant ainsi déboucher sur de nouveaux complexants du fer sélectifs utilisables notamment dans les maladies de surcharge en fer.
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Résumé
The iron is an essential element for all living species. Dysregulation of its metabolism leads to an iron overload situations associated to cell and tissue deleterious effects. Iron chelators therapy can be use for the treatment of diseases where tissue iron loading occurs (β-thalassemia and hemochromatosis). Currently, the only chelators widespread clinical use in France are desferrioxamine, deferiprone and deferasirox. So far, none of these chelators appear to be universally effective and non-toxic for all patients. In recent years, piperazin-2-ones skeleton have been synthesized by our group. Such scaffolds, known to provide good pharmacokinetic properties to the molecules, are widely used structures in medicinal chemistry. We selected these structures as an iron chelators potential target molecules. The subject of this manuscript is the énantiosélective synthesis of 2-oxopipérazines. Three different synthetic pathways have been studied for this objective. The first synthetic approach to 2-oxopiperazines possess 9 steps (40% overall yield). The key reaction of this synthesis is a thioamide intermediate formation to accomplish amide reduction. The second pathway (7 steps, 46% overall yield) use the Nosyl protecting group as an activating group for achieving the di-N-alkylation with a dielectrophile and thus the cyclic piperazinone intermediate. The third synthetic approach (5 steps, 34% overall yield) allows the intermediate pipérazinone to be synthesized with four steps less than first method. In this approach the 2-oxopiperazine was obtained by a ruthenium catalysed régiosélective oxidation. We describe also the énatiosélective synthesis of 3-substituted-2-oxopiperazines, precursor units of piperazinic dimmer. This strategy involved a diastereoselective alkylation of a key-intermediate, prepared previously. Finally, a metathesis reaction allowed us achieve the potentially chelator piperazinone dimmer (50% overall yield, departing of key-intermediate)
