Analyse fonctionnelle du réseau neuronal impliqué dans l'adaptation respiratoire à l'hypoxie de la souris et du rat nouveau-nés : approches électrophysiologique, immunohistochimique et génétique in vivo et in vitro

par Nicolas Voituron

Thèse de doctorat en Neurosciences

Sous la direction de Laurence Bodineau et de Alain Frugière.

Soutenue en 2007

à Amiens .

mots clés

• Électrophysiologie
• Hypoxie cérébrale
• Mutants neurologiques de souris
• Rats
• Expérimentation animale
• Électrophysiologie -- Thèses et écrits académiques
• Expérimentation animale -- Thèses et écrits académiques

Résumé

Ce travail concerne les mécanismes centraux impliqués dans l’adaptation de la commande centrale respiratoire (CCR) à l’hypoxie chez le nouveau-né. Celle-ci se caractérise par une hyperventilation dépendant des chémorécepteurs périphériques et de l’hypothalamus suivie d’une dépression (DRH) impliquant la surface ventrale du bulbe rachidien (VMS). Nous avons précisé le rôle des structures hypothalamiques dans l’adaptation de la CCR à l’hypoxie chez le rat puis identifié les neurones chémosensibles à l’O2 de la VMS : dans le noyau rétrotrapézoïde (RTN) et le groupe respiratoire parafacial (pFRG) chez le rat et dans le RTN chez la souris. Ces structures semblent exercer un contrôle facilitateur sur la CCR. Le groupe parapyramidal dépourvu de neurones chémosensibles à l’O2 semble impliqué dans la DRH. Afin de caractériser la mise en place du réseau neuronal responsable de l’adaptation de la CCR à l’hypoxie, nous avons utilisé des souris mutantes pour le gène kreisler. Ce travail souligne le rôle crucial des rhombomères r5 et r6 dans l’établissement des propriétés de chémosensibilité à l’O2 de la VMS. Les souris Kreisler-/- qui ne possèdent pas r5 et présentent des perturbations au niveau de r6, n’ont pas de neurones chémosensibles à l’O2 et manifestent une réponse précoce à l’hypoxie altérée. Le contrôle facilitateur de la CCR n’est plus présent chez les Kreisler-/- et les Kreisler+/- ce qui confirme l’hypothèse selon laquelle le pFRG dérive de r4 sous le contrôle de r3. Les résultats obtenus au cours de ce doctorat permettent ainsi de cibler des structures pouvant être impliquées dans des pathologies respiratoires comme les syndromes d’Ondine et de mort subite du nouveau-né.

Titre traduit

Functional analysis of the neuronal network involved in the respiratory adaptation to hypoxia on newborn rats and mice. Electrophysiological, immunohistochemical and genetic approaches in vivo and in vitro

Pas de résumé disponible.

Résumé

The present work focuses on central mechanisms involved in the central respiratory drive (CRD) adaptation to hypoxia of newborn. This CRD is characterized by an hyperventilation dependent on peripheral chemoreceptor and hypothalamus followed by a depression implicating the ventral medullary surface (VMS). We have specified the role of hypothalamic areas in the CRD adaptation to hypoxia and identified the VMS O2-sensing neurons: in the retrotrapezoid nucleus (RTN) and parafacial respiratory group (pFRG) in rat and in RTN in mice. These areas seem to exert a facilitator control on CRD in hypoxia. The parapyramidal group devoid of O2-sensing neurons seems involved in hypoxic depression. In order to characterize the setting up of the neuronal network responsible for the CRD adaptation to hypoxia, we used mutant mice for the kreisler gene. This work underlines the crucial role of rhombomeres r5 and r6 in the O2-sensing properties of the VMS. Kreisler-/- mice in which r5 in lack and r6 display some perturbations did not contain O2-sensing neurons at the VMS level and had an abnormal early respiratory response to hypoxia. The facilitator control on CCR disappears on Kreisler-/- and Kreisler+/- mice comforting the hypothesis that the pFRG is branched off r4 under the control of r3. Thus, results obtained during this thesis permit to target neuronal groups which could be involved in the occurrence of some respiratory diseases such as the Central Congenital Hypoventilation or Sudden Infant death syndromes