Propriétés oncogéniques des facteurs de transcription STAT5

par Noria Harir

Thèse de doctorat en Biologie - Santé. Immunologie

Sous la direction de Fabrice Gouilleux.

Soutenue en 2007

à Amiens .

mots clés

• Facteur de transcription STAT-5
• Protéines oncogènes
• Leucémies -- étiologie
• Protéines proto-oncogènes c-kit
• Mastocytes
• Récepteurs aux cytokines
• Transduction du signal
• Hématopoïèse
• Protein kinases
• Facteurs de transcription -- Cancérogénicité

Résumé

Les études chez la souris ont montré que les facteurs de transcription STAT5 sont nécessaires à la prolifération et /ou à la survie des cellules hématopoïétiques. Ces protéines jouent un rôle important dans les propriétés transformantes de certaines oncoprotéines telles que Bcr-Abl, Tel-Abl et Tel-Jak2 et sont souvent constitutivement activées dans les cellules de tumeurs solides ou de patients leucémiques. Leur implication directe dans la genèse de leucémie a été démontrée par l’utilisation de formes mutées constitutivement actives de STAT5 (cS5F et STAT51*6). Afin de comprendre les mécanismes moléculaires mis en jeu dans l’activité oncogénique de STAT5, nous avons étudié les propriétés transformantes de cS5F dans les cellules primaires de moelle osseuse de souris ainsi que dans la lignée cellulaire Ba/F3. L’expression de cS5F dans les cellules de moelle osseuse de souris conduit, en effet, à l’induction d’une leucémie multi-linéage après transplantation de ces cellules dans des souris receveuses et rend les cellules Ba/F3 indépendantes de l’IL-3 pour leur prolifération. Nos résultats montrent aussi bien dans les cellules primaires leucémiques que dans les cellules Ba/F3 que cS5F induit l’activation d’Akt un effecteur crucial de la voie PI 3-kinase. Cette activation passe par une interaction entre la sous-unité régulatrice de la PI 3-kinase, p85 et la molécule adaptatrice Gab2. L’utilisation de formes mutées de Gab2 ou d’Akt et d’un inhibiteur pharmacologique de la PI 3-kinase montre que l’activation de la voie Gab2/PI 3-kinase/Akt joue probablement un rôle essentiel dans les propriétés leucémogènes de cS5F. Les résultats des études immuno-cytochimiques et de Western blot sur des extraits nucléaires et cytoplasmiques avec un anticorps anti-P-Y-Stat5 montrent que cS5F est majoritairement localisé dans le cytoplasme des cellules leucémiques, soutenant donc nos observations d’un rôle actif de cette protéine oncogénique dans ce compartiment cellulaire. Des résultats similaires ont été obtenus sur des cellules et de biopsies médullaires de patients leucémiques (LMC, LAM et mastocytoses), montrant ainsi que cette localisation inhabituelle des formes actives de STAT5 n’est pas liée à une propriété spécifique de cS5F. La présence de formes phosphorylées de STAT5 dans les mastocytoses nous a conduit à étudier le rôle de STAT5 dans la signalisation de c-Kit, le récepteur au Stem Cell Factor (SCF). Nos résultats montrent que l’activation de STAT5, aussi bien dans les cellules de moelle osseuse transformées par cS5F que dans des progéniteurs hématopoïétique humains, joue un rôle important le développement des mastocytes in vitro en présence de SCF et que son activation constitutive contribue à un développement anormal des mastocytes in vivo. L’ensemble de nos données suggère que l’activation constitutive de STAT5 pourrait promouvoir une localisation et une activité cytoplasmique susceptible d’être relié à l’activation d’autres voies de signalisation comme la voie PI3-K et que l’inhibition simultanée de l’activité de STAT5 (cytoplasmique et nucléaire) et de la PI 3-kinase pourrait ouvrir des perspectives thérapeutiques intéressantes dans le traitement d’hémopathies associées à l’activation de ces deux voies de signalisation.

Titre traduit

Oncogenic properties of STAT5 transcription factors

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