L' usage des modèles dans le développement pharmaceutique : application en épilepsie

par Mathilde Marchand

Thèse de doctorat en Pharmacie. Pharmacologie

Sous la direction de Éliane Fuseau et de Athanassios Iliadis.

Soutenue en 2009

à Aix-Marseille 2 , en partenariat avec Laboratoire de toxicocinétique et de pharmacocinétique (laboratoire) et de Université d'Aix-Marseille II. Faculté de pharmacie (1970-2011) (autre partenaire) .

mots clés

• Médicaments -- Mise au point
• Essais cliniques des médicaments
• Pharmacodynamie
• Épilepsie -- Thérapeutique
• Conception de médicament
• Modèles statistiques
• Pharmacocinétique

Résumé

La 4e de couverture indique : Le « Model Based Drug Development » est caractérisé par le développement et l’application de modèles pharmaco-statistiques d’efficacité et d’innocuité, à partir des données précliniques et cliniques afin d’améliorer la gestion du développement pharmaceutique et la prise de décision. Nous nous sommes donc attachés à explorer les méthodes qui permettent de prédire, à un stade très précoce dans le développement, l’absorption, l’élimination et les interactions médicamenteuses de nouvelles entités chimiques(NCE), des propriétés qui permettraient de choisir entre plusieurs molécules prometteuses. Ce travail a permis d’explorer plusieurs logiciels de simulation qui reposent sur des méthodes et hypothèses différentes. Dans l’optique de la gestion de séries moléculaires pour une même indication, nous avons tenté d’utiliser des modèles quantitatifs pour prédire l’efficacité clinique, à partir de modèles PK et PD construits pour deux espèces, la souris et l’homme, et deux molécules, l’une un antiépileptique démontré et l’autre, une NCE. Enfin, l’usage des simulations d’essais cliniques a permis de choisir la posologie à administrer à une petite population d’enfants atteints d’une forme très sévère d’épilepsie.

Titre traduit

Model-based drug development : examples in epilepsy

Résumé

La 4e de couverture indique : Model-based drug development is characterised by the development and application of pharmaco-statistical models of drug efficacy and safety from preclinical and clinical data to improve drug development knowledge management and decision making. We explored methods to predict early in the drug development the absorption and elimination as well as drug-drug interactions of new chemical entities (NCEs). These properties allow the selection of the lead compound with the best characteristic. Several simulations softwares using different methods and assumptions were used during this work. Simulations for port-folio management used PK and PKPD models of preclinical and clinical data developed for an approved compound in epilepsy to predict a clinical endpoint for a NCE. PKPD models were developed in two species, mice and human. Finally, using clinical trial simulations, the maximum recommended daily dose was established in a paediatric population suffering from a severe type of epilepsy, in presence of drug –drug and drug-disease interactions