Les sémaphorines dans le développement des circuits neuronaux : distribution, fonction, régulation de la signalisation

par Samia Cohen

Thèse de doctorat en Biologie des eucaryotes

Sous la direction de Fanny Mann.

Soutenue en 2007

à Aix-Marseille 2 , dans le cadre de Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille) .

mots clés

• Sémaphorines
• Motoneurones

Résumé

Au cours du développement embryonnaire, l’établissement de circuits neuronaux fonctionnels requière la mise en place de projections axonales correctes. Cette étape est contrôlée par des molécules de guidage axonal telles que les sémaphorines. Dans la première partie de ma thèse, j’ai caractérisé, par hybridation in situ, l’expression motoneuronale des sémaphorines sécrétées et de leurs récepteurs, les neuropilines et les plexines. Des combinaisons d’expression de ces molécules définissent des sous populations de motoneurones. La délétion génétique de deux sémaphorines sécrétées perturbant l’établissement des frontières entre ces populations, nous suggérons que les sémaphorines sécrétées participent à l’organisation positionnelle des motoneurones. Dans la seconde partie, je me suis focalisée sur l’activité d’une sémaphorine individuelle, Sema3E. Chez des embryons délétés du gène Sema3E, les projections de deux types neuronaux sont affectées. En culture, ils répondent à Sema3E de façon opposée (attractive ou répulsive). L’étude moléculaire de cette bi fonctionnalité montre que le récepteur PlexineD1 est nécessaire aux deux activités et que la présence du co-récepteur Neuropiline1 est nécessaire et suffisante pour spécifier une réponse attractive. Nous discutons des récepteurs aux sémaphorines sécrétées lors de la signalisation individuelle de ces dernières, puis suggérons que l’expression combinatoire de ces signaux modulerait des réponses binaires en réponses graduelles, ou plus encore, générerait de nouvelles informations de guidage axonal nécessaires à l’établissement des nombreuses connections neuronales existantes.

Titre traduit

Semaphorins in the development of the neuronal circuits : distribution, function, signalling regulation

Résumé

During embryonic development, the establishment of functional neuronal circuits requires the correct wiring of axonal projections. This process is controlled by axonal guidance cues like the semaphorins. In the first part of my thesis, I characterized the expression of secreted semaphorins and their receptors, neuropilins and Plexines, in motor neurons by in situ hybridization. The combinatorial expression of these molecules defines subpopulations of motor neurons. The genetic deletion of two secreted semaphorins disturbing the boundaries between these populations; we suggest that secreted semaphorins control the positional organization of motor neuron subpopulations. In a second part, I focused my work on the activity of a specific semaphorin, Sema3E. In Sema3E mutant embryos, projections of two neuronal types are affected. In culture, these two populations respond differentially to Sema3E which is either attractive or repulsive. The molecular study of this bi functionality shows that PlexinD1 receptor is necessary to both activities and that the presence of the co-receptor Neuropilin1 is necessary and sufficient to specify an attractive response. We discuss about receptors to the secreted semaphorins during their individual signaling, and suggest that the combinatorial expression of these cues might modulate the binary responses into graduated responses, or moreover, might generate new axonal guidance information that are required to establish the numerous existing neuronal connections. Key words: semaphorins, neuropilins, plexins, axonal guidance, motor pools, bi functionality.