Typhus épidémique : mise au point d'un modèle murin

par Yassina Bechah

Thèse de doctorat en Pathologie humaine. Maladies transmissibles et pathologies tropicales

Sous la direction de Didier Raoult et de Jean-Louis Mège.

Soutenue en 2007

à Aix-Marseille 2 , en partenariat avec Université d'Aix-Marseille II. Faculté de médecine (1970-2011) (autre partenaire) .

mots clés

• Typhus exanthématique
• Rickettsioses
• Rickettsia prowazekii
• Expérimentation animale
• Cellules endothéliales -- Infections

Résumé

Le typhus épidémique, une maladie infectieuse ré-émergente due à Rickettsia prowazekii, est transmis à l'homme par le pou de corps humain. L’infection peut demeurer sous forme latente chez l’homme pendant des années. Sa réactivation, à la suite d’un stress par exemple, déclenche une forme modérée de typhus épidémique, la maladie de Brill-Zinsser, qui peut être source de nouvelles épidémies en présence de poux. R. Prowazekii, un agent potentiel de bioterrorisme, est une bactérie intracellulaire qui infecte l'endothélium vasculaire, ce qui conduit à une vascularite et des lésions inflammatoires constituées d'infiltrats de leucocytes mononucléés. La pathogénèse de l'infection à R. Prowazekii est mal connue, en partie par manque de modèles animaux adéquats. L'objectif de ma thèse a été de mettre au point un modèle murin d’infection à R. Prowazekii et d'étudier certains aspects de la physiopathologie de cette infection. J’ai montré que l’infection des souris dépend de leur fond génétique. Les souris BALB/c miment par bien des aspects l’infection humaine: sont ainsi trouvés, chez les souris infectées, des pneumonies avec consolidation des alvéoles, des hémorragies au niveau pulmonaire et cérébral, de multiples granulomes hépatiques. L’infection des souris BALB/c est associée à une réponse inflammatoire au sein des tissus atteints, comme l’illustre l’augmentation de l'expression de cytokines inflammatoires telles que l’IFN-γ, le TNF et RANTES. J’ai également réussi à réactiver l'infection à R. Prowazekii chez les souris BALB/c soumises à une corticothérapie, ce qui conforte notre modèle expérimental de typhus épidémique et offre, de surcroît, le premier modèle de maladie de Brill-Zinsser. J’ai enfin posé quelques jalons dans l’étude de la pathogénèse de l’infection à R. Prowazekii. L’infection des cellules endothéliales par des bactéries virulentes augmente la migration transendothéliale des leucocytes, alors que les bactéries atténuées n'ont pas d'effet. Ce phénomène de migration transendotheliale implique la production de cytokines inflammatoires par les cellules endothéliales infectées, ce qui rend inflammatoires les leucocytes ayant transmigré. Le profil inflammatoire induit par R. Prowazekii participe probablement aux lésions caractéristiques du typhus épidémique.

Titre traduit

Murine modele of epidemic typhus

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