Analyses génétiques de l'IFN-gamma, de l'IL-4 et du TNF dans le paludisme grave de l'enfant

par Sandrine Cabantous

Thèse de doctorat en Pathologie humaine. Maladies transmissibles et pathologies tropicales

Sous la direction de Alain Dessein.

Soutenue en 2007

à Aix-Marseille 2 , en partenariat avec Laboratoire d'immunologie et génétique des maladies parasitaires (Marseille) (laboratoire) et de Université d'Aix-Marseille II. Faculté de médecine (1970-2011) (autre partenaire) .

mots clés

• Neuropaludisme
• Interférons
• Interleukine 4
• TNF (cytokines)
• Maladies infectieuses -- Chez l'enfant

Résumé

En région d’endémie palustre, 5% des enfants infectés par Plasmodium falciparum développent un paludisme grave (neuropaludisme et/ou anémie sévère et/ou détresse respiratoire), et 1% d’entre eux décèdent des complications associées à ces formes graves. Notre objectif est d’identifier les facteurs immunologiques et génétiques qui prédisposent au paludisme grave et expliquent que certains enfants soient gravement malades et d’autres pas. La cytoadhérence des globules rouges parasités aux parois des vaisseaux et une réponse immune anti-parasitaire inadaptée, impliquant des cytokines comme l’IFN- (Interféron gamma), le TNF (Tumor Necrosis Factor) et l’IL-4 (Interleukine-4), seraient responsables du PG de l’enfant. Notre projet a permis de clarifier le rôle de l’IFN-, du TNF et de l’IL-4 dans la pathogenèse du paludisme grave en utilisant des approches génétique et immunologique. Nos résultats indiquent que les enfants ayant un paludisme grave (neuropaludisme et/ou anémie sévère) ont des taux d’IFN- plus bas mais des taux d’IL-4 plus élevés que ceux ayant un accès simple. Utilisant une analyse génétique d’association familiale, nous avons établi que l’allèle IFNG-183T, qui augmente l’expression de IFNG, est associé à une diminution du risque de développer un neuropaludisme (p=9. 10-3), alors que le génotype IL4VNTR1/2 (p=1. 10-4) est associé à une augmentation du risque de paludisme grave. IL4VNTR1/2 a été associé à des taux élevés d’IL-4 (p=1. 10-2). Notre étude ne montre par contre pas d’association entre les taux de TNF, les polymorphismes TNFA-308A/G et TNFA-238A/G et le paludisme grave. Ces résultats suggèrent un rôle protecteur de l’IFN- et un rôle aggravant de l’IL-4 dans le paludisme grave.

Titre traduit

Genetic analysis of IFN-gamma, IL-4 and TNF in severe malaria on children

Résumé

In endemic malaria area, 5% of children infected by Plasmodium falciparum develop severe malaria (cerebral malaria and/or severe anaemia), and 1% of them die of the complications associated with serious forms. The aim of our study is to identify the immunologic and genetic factors that predispose to severe malaria, and explain that some children develop severe malaria whereas others develop only non complicated malaria. Cytoadherence of parasitized erythrocytes in blood vessels and an inadapted immune response, implicated IFN- (Interferon gamma), TNF (Tumor Necrosis Factor) and IL-4 (Interleukin-4), seem to play an important role in the severe malaria development in children. Our project has permitted to clarify the role of IFN-, TNF and IL-4 in the severe malaria pathogenesis, using genetic and immunological approach. Our results indicate that children with severe malaria (cerebral malaria and severe anaemia) have lower plasma IFN- levels and higher plasma IL-4 levels than children with uncomplicated malaria. Using familial association genetic studies, we have established that IFNG-183T allele, that increases IFNG expression, is associated with reduced risk to develop CM (p=9. 10-3), moreover IL4VNTR1/2 genotype (p=1. 10-4) is associated with increase risk to severe malaria. IL4VNTR1/2 has been associated to high plasma IL-4 level (p=10-2). On the other hand, our study does not show an association of TNF plasma levels, TNFA-308A/G and TNFA-238A/G with severe malaria. These results suggest a protective role of IFN- and an aggravating role of IL-4 in severe malaria.